免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は、特定の乳癌サブタイプにおいて有望な治療法として注目されています。主要な臨床試験では、化学療法にペムブロリズマブなどのICIを追加することで、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）患者の転帰が有意に改善されることが示されました―早期癌では病理学的完全奏効率が14～38％向上し、転移性PD-L1陽性症例では生存期間が延長しています。ホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性乳癌では、免疫療法の併用により高リスク患者のpCR率が倍増しました。ただし、効果はPD-L1発現などのバイオマーカーに依存し、免疫関連副作用には慎重な管理が必要です。

乳癌における免疫療法：現状とブレークスルー

目次

• はじめに：免疫療法の重要性
• 免疫療法の作用機序
• トリプルネガティブ乳癌（TNBC）における免疫療法
• ホルモン受容体陽性乳癌における免疫療法
• 患者への意義
• 現状の課題と限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：免疫療法の重要性

乳癌は、検診や治療の進歩にもかかわらず、米国においてがん死因の第2位です。特に50歳未満の女性では発生率が上昇しています。従来の治療法は以下のサブタイプすべてに均等に有効ではありません：

• HR+/HER2-（ホルモン受容体陽性、HER2陰性）：全症例の65％
• HER2陽性：比較的稀
• トリプルネガティブ乳癌（TNBC）：エストロゲン、プロゲステロン、HER2受容体を欠く

TNBCは特に侵襲性が高く、早期癌患者の30～35％が3年以内に遠隔再発し、5年生存率はわずか64％です。免疫系を利用してがんと戦う免疫療法は、悪性黒色腫や肺癌の治療を革新しましたが、乳癌への応用は遅れていました。2021年、ペムブロリズマブが化学療法と併用するTNBC初のFDA承認免疫療法となりました。本稿では、これらの治療法の作用機序、最も恩恵を受ける患者層、現在の診療を形作る主要臨床試験結果を解説します。

免疫療法の作用機序

免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は、がん細胞が免疫細胞から「隠れる」ために用いるPD-1やPD-L1などのタンパク質を阻害します。通常、がん細胞上のPD-L1がT細胞（免疫細胞の一種）上のPD-1に結合すると「オフ」信号を送ります。ICIsはこの結合を妨げ、T細胞ががん細胞を認識して破壊できるようにします。

ICIsと化学療法の併用は効果を増強します。化学療法ががん細胞を殺すことで腫瘍タンパク質が放出され、免疫系が活性化されます。ICIsはその後、残存がん細胞を攻撃するようT細胞を活性化します。ただし、この活性化は免疫関連有害事象（irAEs）を引き起こす可能性があり、免疫系が健常組織を攻撃します。これらは皮疹から重篤な自己免疫疾患まで幅広く、レジメンにより患者の7～82％で発生します。

主に3種類のICIが使用されます：

• PD-1阻害薬：ニボルマブ、ペムブロリズマブ
• PD-L1阻害薬：アテゾリズマブ、デュルバルマブ
• CTLA-4阻害薬：イピリムマブ

トリプルネガティブ乳癌（TNBC）における免疫療法

TNBCはホルモン療法の標的を欠くため、免疫療法が登場するまで化学療法が第一選択でした。TNBCは腫瘍変異負荷（TMB）が高いため免疫細胞の標的が多く、ICIsに反応しやすい傾向があります。治療は早期開始時に最大の効果が得られます。

早期TNBC

ステージII-III TNBCでは、術前化学療法にペムブロリズマブを追加することが現在標準です。主要試験：

• KEYNOTE-522（1,174例）：ペムブロリズマブ＋化学療法で病理学的完全奏効率（pCR）が51％から65％に増加。5年後、無増悪生存率（再発/進行なし）は化学療法単独の72.3％に対し81.3％―リスク減少37％。
• IMpassion031（333例）：アテゾリズマブ＋化学療法でpCRが41％から58％に改善。
• I-SPY2（114例）：ペムブロリズマブ＋化学療法でpCR率が倍増（60％ vs. 20％）。

pCR達成患者では最良の長期転帰が得られました。免疫関連重篤副作用は試験間で患者の9～82％に発生しました。

術後治療および進行TNBC

術前療法後も病変が残存する患者では：

• ペムブロリズマブが有益性を示し、中等度残存癌患者では特に顕著（3年生存率84％ vs. 高度残存病変30％）。
• IMpassion030試験ではアテゾリズマブが失敗：化学療法単独に対し生存率改善なし（無病生存率12.8％ vs. 11.4％）。

転移性TNBC（試験間で847–943例）では：

• KEYNOTE-355：ペムブロリズマブ＋化学療法はPD-L1陽性患者（CPS ≥10）の生存率を改善（中央値全生存期間（OS）23.0 vs. 16.1か月；無増悪生存期間（PFS）9.7 vs. 5.6か月）。
• IMpassion130：アテゾリズマブ＋化学療法はPFSを延長（7.2 vs. 5.5か月）だがOS全体では非有意。PD-L1陽性サブグループではOS改善（25.4 vs. 17.9か月）。
• IMpassion131：アテゾリズマブ＋パクリタキセルは有益性なし（PFS 5.7 vs. 5.6か月）。

PD-L1状態が重要：PD-L1陽性患者のみが一貫して恩恵を受けます。重篤な免疫関連副作用は患者の5.3–7.5％で発生しました。

ホルモン受容体陽性乳癌における免疫療法

HR+/HER2-乳癌は免疫原性が低いですが、高リスク患者（例：Ki-67増殖指数高値）では有益です。2つの大規模試験で有望性が示されています：

• KEYNOTE-756（1,278例）：ペムブロリズマブ＋術前化学療法でpCR率が倍増（24.3％ vs. 15.6％）。エストロゲン受容体低発現（ER 1–9％）患者で最大の改善（59％ vs. 30.2％）。Grade ≥3副作用：52.5％ vs. 46.4％。
• CheckMate 7FL（521例）：ニボルマブ＋化学療法でpCRが13.8％から24.5％に増加。PD-L1陽性患者（CPS ≥1）が最も恩恵（44.3％ vs. 20.2％）。重篤副作用：35％ vs. 32％。

これらの結果は、免疫療法が侵襲性HR+疾患の選択肢となり得ることを示唆しますが、さらなる研究が必要です。

患者への意義

免疫療法併用は特定の乳癌サブタイプの治療を変革しています：

• 早期TNBC：術前のペムブロリズマブ＋化学療法で再発リスク37％減少、現在ステージII-IIIで標準。
• 転移性TNBC：ペムブロリズマブ＋化学療法でPD-L1陽性患者の生存期間が約7か月延長。
• 高リスクHR+疾患：免疫療法を化学療法に追加するとpCR率が倍増する可能性。

PD-L1（腫瘍生検で検査）などのバイオマーカーは、反応が期待できる患者を特定するために不可欠です。「免疫活性型」腫瘍（TILs高値、TMB高値、またはPD-L1陽性）の患者が最も恩恵を受けます。

現状の課題と限界

進展があるにもかかわらず、主要な限界が存在します：

• バイオマーカー依存性：PD-L1陽性TNBC患者のみが一貫して反応。HR+疾患の信頼性あるバイオマーカーは依然研究中。
• 副作用：免疫関連有害事象（例：甲状腺機能障害、大腸炎）は患者の最大82％で発生し、ステロイドや治療中断が必要。
• 未解決の問題：PD-L1陰性TNBCでの利益、最適な術後レジメン、早期再発（治療後6か月以内）への療法は不明瞭。
• 試験の不一致：アテゾリズマブはナブパクリタキセルでは成功（IMpassion130）だがパクリタキセルでは失敗（IMpassion131）、プロトコル感受性を強調。

患者への推奨事項

現時点のエビデンスに基づく：

1. バイオマーカー検査の相談：TNBCまたは高リスクHR+乳癌と診断された場合、PD-L1（CPSスコア）、TILs、またはTMB検査を依頼。
2. 早期TNBCの場合：特にステージII-IIIでは術前のペムブロリズマブ＋化学療法について相談。
3. 転移性TNBCの場合：PD-L1陽性ならペムブロリズマブ＋化学療法が第一選択肢。
4. 副作用のモニタリング：皮疹、下痢、呼吸困難は直ちに報告―早期管理で合併症予防。
5. 臨床試験の考慮：難治例に対し新規ICI併用（例：抗体薬物複合体との併用）が研究中。

情報源

原題：Immunotherapy in Breast Cancer
著者：Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
掲載誌：International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI：10.3390/ijms25147517

この患者向け記事は査読付き研究に基づきます。個別の医療アドバイスは常に医療チームに相談してください。