カナダは世界で最も小児炎症性腸疾患（IBD）の罹患率が高い国の一つです。現在、約6,158人の小児患者が確認されており、16歳未満では年間600～650件の新規診断が報告されています。本総説では、小児IBD治療の最新の進展について検討します。取り上げるテーマには、増加する罹患率、遺伝学的知見、完全経腸栄養などの食事療法、そして若年患者の治療を革新しつつある新規生物学的製剤が含まれます。
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小児炎症性腸疾患治療の最新動向
目次
はじめに：小児IBDの増加する課題
カナダでは、クローン病や潰瘍性大腸炎を含む小児炎症性腸疾患（IBD）が重要な課題となっています。最新のデータによると、同国は世界で最も小児期発症IBDの発生率が高い国の一つです。現在、18歳未満の子どもと若者約6,158人がIBDとともに生活しており、医師は毎年16歳未満の子どもに600～650例の新規診断を下しています。
懸念されることに、この数は2035年までに8,079人に増加すると予測されています。新規小児症例は、全IBD新規診断の約10～20%を占めます。特に5歳未満の小児での増加が顕著ですが、思春期発症のIBDが依然としてより一般的です。
2023年の全国的なIBD発生率は10万人あたり29.9人（95%信頼区間：28.3–31.5）でした。成人の発生率が横ばい（年平均変化率：0.26%；95%CI：-0.42–0.82）であるのに対し、小児では増加傾向（年平均変化率：1.27%；95%CI：0.82–1.67）にあります。この小児における発生率の上昇は、世界的な現象として研究者らが精力的に調査を進めています。
現在の小児IBD治療は、精密医療への移行が進んでいます。特徴としては、遺伝学的情報の活用、リスク層別化、疾患表現型の特定、栄養療法や先進的治療への標準化されたアプローチ、そしてIBDと診断された小児患者とその家族の特有のニーズに対応する専門的多職種クリニックの設立が挙げられます。
小児IBDにおける遺伝学的知見
研究により、遺伝的要因、腸内細菌叢の異常（ディスバイオーシス）、環境要因に関連する免疫応答の異常が、IBD発症の主要な要因であることが明らかになっています。これらの要因の影響度は、診断時の年齢によって異なる可能性があります。
次世代DNAシーケンシングの進歩により、医師は現在、IBDまたはIBD様疾患の小児患者を遺伝的に診断できるようになり、「単基因性IBD」と呼ばれています。これらの患者は通常まれで、重症の疾患を有し、従来の治療に反応しにくい傾向があります。最近の系統的レビューでは、単基因性IBD症例で最も頻繁に報告される遺伝子異常は、インターロイキン（IL）-10シグナリング経路の大腸炎、続いて慢性肉芽腫症（CGD）、X連鎖性アポトーシス抑制因子（XIAP）欠損症であることがわかりました。
注目すべきは、単基因性IBD症例の10%以上が成人期に同定されており、これらの遺伝性形態が後年に発症する可能性があることを示しています。研究によると、単基因性IBD患者の76%が疾患経過中に少なくとも1つの腸管外合併症を経験し、治療には手術（27.1%）、造血幹細胞移植（23.1%）、生物学的製剤療法（32.9%）が含まれています。
これらのデータは単基因性疾患の多様性を浮き彫りにしており、医師は、非典型的な疾患経過、重篤な腸管外病変、または標準治療に反応しないすべての患者で遺伝子検査を検討すべきです。
食事療法と栄養療法
食事はIBDの発症および再燃・寛解の両方に関与しており、その役割について広範な研究が行われています。多くの栄養疫学研究が、西洋型食生活との有害な関連および地中海食の保護効果を実証しています。動物実験では、超加工食品や工業化食品が炎症の発症に関与していることが示されています。
小児IBDにおける栄養療法の中心は、クローン病に対する完全経腸栄養（EEN）です。これは、患者が数週間にわたり液体栄養剤のみを摂取する治療法です。カナダでは、Canadian Children IBD Networkのデータによると、導入療法としてのEENの使用率はコルチコステロイドと同程度です。
EENは、複数の研究で寛解導入と粘膜治癒、および栄養状態の改善に対する有効性が実証されています。狭窄や瘻孔を伴う病変や炎症性腫瘤を有する小児でも有益性が示されています。EENの成功には患者の選択が重要であり、EENの経験豊富なIBDセンターの栄養士の支援の下で最も効果的です。
研究によると、主に回腸末端部の病変を有し、軽度から中等度の疾患重症度の患者は、EENに反応しやすい傾向があります。EENの成功に関連する腸内細菌叢の特徴や遺伝子マーカーを探る研究が進行中であり、どの患者がこの治療から最も利益を得られるかを特定するのに役立つ可能性があります。
複数の食事療法がIBDの「治療食」として提案されており、最近の文献レビューではIBD治療に使用される24以上の異なる食事が同定されました。最も詳細に評価されているのはクローン病排除食（CDED）で、制限食と部分経腸栄養（PEN）を組み合わせ、段階的に制限を緩和していく方法です。
食事制限は、食品が炎症、腸内細菌叢の異常、または腸管透過性に影響を与えるという動物実験データに基づいています。この組み合わせ療法は、第6週時点での寛解導入率においてEENと同等でした（CDED+PEN群75%対EEN群59%）が、重症患者や生物学的製剤に反応しなくなった患者では成功が限られています。
カナダの小児医療センターでは、治療食に関するより信頼性の高いデータが得られるまで、標準的な食事推奨と食事療法の導入にばらつきが残っており、IBD管理のための食事アプローチを求める患者と家族の不満の種となっています。
薬物治療
成人患者におけるIBDの承認薬物療法は近年急速に増加しています。しかし、これらの薬剤が小児で使用できないことは、小児IBD医療従事者にとって深刻な問題です。小児を対象とした無作為化比較試験の完了と規制当局の承認までには相当な時間がかかり、新しい治療法の小児における長期間の適応外使用につながっています。
コルチコステロイドやEENなどの従来の導入療法は依然として使用されていますが、維持単剤療法としての免疫調整薬の使用、特にクローン病では、医師が「早期効果的治療」に焦点を移し、治療-to-targetアプローチを採用するにつれて大幅に減少しています。これは、ほとんどの小児患者が中等度から重度かつ広範な疾患で発症するため特に重要です。
潰瘍性大腸炎では、PROTECT研究により、ステロイドに反応する小児の相当数が標準的な5-ASA療法に反応することが示されましたが、52週時点では、患者の40%のみが治療の強化を必要とせずに5-ASA療法を継続できました。
抗腫瘍壊死因子（TNF）療法は、その長い使用実績と有効性から、小児科で最も一般的に使用される維持療法であり、インフリキシマブとアダリムマブが小児に承認されている唯一の生物学的製剤です。しかし、約3分の1のIBD患者は抗TNF療法に初回から反応せず、さらに20～30%は二次的な反応消失を来たし、抗薬物抗体の有無にかかわらず発生します。
幼児における体表面積（BSA）に基づく投与量設定と治療薬物モニタリングの積極的使用は、成人と比較して小児にある程度の利益をもたらしており、薬物クリアランスと体組成の違いに関連している可能性があります。最も年少で体重の軽い小児は、年長児や成人と同等の薬物曝露を達成するために、体重1kgあたり最も多くの薬物を必要とします。
新規治療オプション
2014年、ベドリズマブは、α4β7を標的とする消化管特異的な最初の抗インテグリン薬として成人に承認されました。これは小児科で適応外使用され、最初は抗TNF療法に反応しない患者で使用されましたが、最近では未治療患者、特に潰瘍性大腸炎で使用されるようになっています。
複数の小児観察研究がその安全性と有効性を実証しており、最大規模の研究であるVEDOKIDS研究では、潰瘍性大腸炎で第14週時点で42%、クローン病で32%のステロイド不使用寛解率が報告されました。未治療患者でもいくつかの利益が認められています。現在までの安全性データは良好で、この薬剤は小児患者にとって魅力的な治療オプションとなっています。
ウステキヌマブは、IL-12およびIL-23のp40サブユニットに結合するモノクローナル抗体で、成人に承認され、2016年以降カナダで小児に適応外使用されています。カナダのデータでは、抗TNF療法が無効だった潰瘍性大腸炎患者で、第52週時点で44%のステロイド不使用寛解が達成されました。クローン病では、カナダのデータにより患者の38.6%が第52週時点で臨床的寛解を達成したことが示され、両研究とも良好な安全性プロファイルを報告しました。
JAK-STAT阻害剤は、細胞内STAT経路のリン酸化を阻害する、IBDで使用される最初の低分子化合物ファミリーです。公表された症例集積研究では小児における有効性と初期の安全性データが示されており、最大41.2%の患者が52週時点で臨床的反応とステロイド不使用寛解を達成しました。別の小規模研究では、ステロイドおよび抗TNF療法に反応しない入院患者における結腸切除率の改善が示されました。
IL-23に特異的なp19を標的とする新規分子（リサンキズマブ、ミリキズマブ、グセルクマブなど）は、成人患者で臨床試験中であり、有望なデータが得られています。小児臨床試験も進行中です。スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体調整剤は、IBDで臨床試験中の別の新規薬剤クラスであり、オザニモドが現在小児クローン病で研究中です。
多数の新規薬剤と作用経路が利用可能になることで、小児IBD専門医は患者に対してより多くの治療選択肢を持つことになります。治療の順序と位置づけに関するデータはますます重要になるでしょう。難治性の小児患者に対する二重生物学的製剤療法や生物学的製剤と低分子化合物を組み合わせた「多様式」療法に関する研究も登場しており、コントロール困難な疾患を有する患者の治療オプションを広げています。
小児IBD患者の治療目標
小児IBDにおける治療目標は、当初は成人と類似しています：長期的なステロイド不使用の臨床的寛解と粘膜治癒を達成し、長期的な疾患関連合併症を予防することです。しかし、小児には、医療チームによる特別な配慮を必要とする独自の追加目標があります。
これらの追加優先事項には、身体的、思春期的、および心理的成長の最適化、学校生活や思春期を通じた栄養状態と生活の質の維持、そして長期間の薬物投与を考慮した潜在的な治療毒性の慎重な評価が含まれます。これは、発症時の患者集団がますます若年化し、治療がより複雑化しているため、特に重要です。
このような複雑なニーズを考慮し、小児IBD患者は、IBDに精通した医師、専門看護師、栄養士、メンタルヘルス専門家を擁する専門的多職種センターで治療を受けるべきであるという認識が高まっています。このチームアプローチにより、小児期から思春期を通じて、患者と家族が最高品質のIBD治療にアクセスできることが保証されます。
出典情報
原題: 小児炎症性腸疾患の治療における最新動向
著者: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
所属機関: シックキッズ炎症性腸疾患センター、消化器・肝臓・栄養部門、ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン（シックキッズ）、トロント、オンタリオ州；トロント大学
掲載誌: 第2巻第1号、2024年春号
この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、原科学論文の重要な知見、統計データ、臨床情報をすべて保持しています。