オファツムマブの再発型多発性硬化症に対する長期安全性：3.5年間の追跡調査結果

目次

• はじめに：オファツムマブ治療の理解
• 研究方法と対象患者集団
• 患者背景と治療曝露
• 主要な安全性成績
• 感染症の詳細解析
• 免疫グロブリン値の変動
• 患者にとっての臨床的意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：オファツムマブ治療の理解

オファツムマブは、再発型多発性硬化症（RMS）の治療において承認された初の完全ヒト型抗CD20モノクローナル抗体です。動物由来の他の治療薬とは異なり、オファツムマブは完全にヒトの遺伝子配列から作られており、一般的に免疫反応を引き起こす可能性が低いとされています。本剤は、多発性硬化症の炎症と障害に重要な役割を果たすB細胞上のCD20受容体を標的とします。

治療は皮下投与により、初回負荷量を0週、1週、2週に投与後、維持量として20mgを月1回投与します。既存の研究でRMS制御における有効性は確立されていますが、長期安全性を理解するには延長追跡調査が必要です。本解析は、最大3.5年間オファツムマブで治療された患者からの包括的な安全性データを提供し、長期治療を検討する患者にとって貴重な知見をもたらします。

研究方法と対象患者集団

本解析は、長期安全性を評価するため複数の臨床試験データを統合しました。第3相ASCLEPIOS I/II試験、第2相APLIOS試験、または第2相APOLITOS試験を完了した患者は、ALITHIOS延長試験に参加可能でした。ALITHIOSは2018年11月に開始され2029年まで継続予定の、進行中の第3b相オープンラベル試験です。

安全性解析には1,969例の患者が含まれ、2群に分けられました：既存研究からオファツムマブ治療を継続した1,292例（継続群）と、テリフルノミドからオファツムマブに切り替えた677例（新規切り替え群）です。研究者らは、有害事象、検査値、特に感染症、悪性腫瘍、免疫グロブリン値についての特定モニタリングを含む包括的な安全性データを収集しました。

解析期間は各患者の初回オファツムマブ投与から最終投与後100日までとし、データは2021年1月29日まで収集されました。この徹底的なアプローチにより、即時的および遅発的な安全性シグナルを捕捉し、本剤の安全性プロファイルの完全な描出が確保されました。

患者背景と治療曝露

患者集団は典型的な多発性硬化症の人口統計を反映していました。1,969例の平均年齢は38.7歳、女性が68.3%を占めました。大多数の患者（94.9%）は再発寛解型MSであり、5.1%が二次進行型MSでした。診断からの平均期間は6.4年で、平均拡大障害状態スケール（EDSS）スコアは2.9と中等度の障害レベルでした。

治療曝露は群間で異なりました。オファツムマブ継続群の中央治療期間は35.5ヶ月（約3年）で、総治療曝露は3,253患者年でした。新規切り替え群の中央治療期間は18.3ヶ月（約1.5年）で、総治療曝露は986患者年でした。重要なことに、延長試験に参加した患者の92.1%がデータ解析時点で依然オファツムマブを投与されており、治療持続性の良さを示しています。

主要な安全性成績

全体的な安全性プロファイルは、以前の短期間の研究と一致していました。全1,969例中1,650例（83.8%）が少なくとも1つの有害事象を経験しました。しかし、大多数の事象は軽度から中等度でした。グレード3または4（重度）の有害事象を経験した患者は9.0%のみであり、重篤な有害事象を経験したのはわずか9.7%でした。

曝露調整発現率（EAIR）は100患者年当たり以下の通りでした：

• 全有害事象：148.7
• 重篤な有害事象：4.8
• 治療中止に至った有害事象：5.8

注射関連反応は一般的でしたが、概ね管理可能でした。全身性反応（注射後24時間以内発生）は24.8%の患者に、注射部位反応は11.5%の患者に影響しました。これらの反応は初回注射後が最も頻繁で、その後の投与で減少しました。注射関連反応による治療中止は6例のみでした。

研究中に2例の死亡が発生し、両方とも継続治療群でした。1例はCOVID-19肺炎により、もう1例は自殺により死亡しました。いずれの死亡も研究者によりオファツムマブ治療関連とは見なされませんでした。

感染症の詳細解析

感染症は研究を通じて注意深くモニタリングされました。全体で1,070例（54.3%）が感染症を経験し、曝露調整発現率は100患者年当たり44.1でした。最も一般的な感染症は：

• 鼻咽頭炎（風邪）：16.8%
• 上気道感染症：10.3%
• 尿路感染症：9.8%
• COVID-19：5.8%

重篤な感染症は58例（2.9%）で発生し、曝露調整発現率は100患者年当たり1.4でした。最も頻繁な重篤な感染症は虫垂炎（0.6%）、肺炎（0.5%）、COVID-19肺炎（0.4%）でした。重要なことに、研究者らは日和見感染、B型肝炎再活性化、または進行性多巣性白質脳症（PML）の症例を認めませんでした。これらは一部の免疫抑制療法における重大な懸念事項です。

感染率は時間経過とともに安定し、治療期間の延長に伴って増加しなかったことは、長期療法を検討する患者にとって安心できる所見です。

免疫グロブリン値の変動

免疫グロブリン値は、オファツムマブがこれらの重要な免疫蛋白を産生するB細胞に影響を与えるため、密接にモニタリングされました。研究では、平均IgG値は治療期間を通じて安定していることがわかりました。しかし、平均IgM値は時間経過とともに減少しましたが、大多数の患者で正常下限値を上回っていました。

具体的には、10.9%の患者がIgM値低下を経験し、これが治療中止の最も一般的な理由でした（53例、全中止例の46.1%）。研究プロトコルでは免疫グロブリン値が著しく低下した場合の治療中断を要求しており、これらの中止に寄与しました。

決定的に、免疫グロブリン値の低下は重篤な感染症リスクの増加と関連していませんでした。これは重要な発見であり、観察された免疫グロブリン値の変化が大多数の患者における感染リスクに臨床的意義を持たない可能性を示唆しています。

患者にとっての臨床的意義

本延長追跡調査は、長期オファツムマブ治療を検討する患者にとって安心できるデータを提供します。安全性プロファイルは時間経過とともに一貫しており、最大3.5年間の連続治療でも新たな安全性懸念は出現しませんでした。重篤な感染症の低率および日和見感染やPMLの欠如は特に励みになります。

テリフルノミドからオファツムマブに切り替える患者では、安全性プロファイルは長期治療継続患者と類似していましたが、新規切り替え群では全有害事象率がわずかに低かったです（77.1%対継続群87.3%）。これはオファツムマブへの切り替えが一般的に良好な忍容性を持つことを示唆します。

安定したIgG値と管理可能なIgM減少、および関連する感染リスク増加のないことは、オファツムマブによるB細胞枯渇の生物学的効果が大多数の患者において臨床的に有意な免疫障害に転化しないことを示唆します。これは長期RMS管理における本剤の良好なベネフィット-リスクプロファイルを支持します。

研究の限界

本研究は貴重な長期安全性データを提供しますが、いくつかの限界を考慮すべきです。研究はオープンラベルであり、患者と医師の双方がオファツムマブ投与を受けてることを認識しており、これは有害事象の報告に影響を与える可能性があります。しかし、このデザインは二重盲検試験よりも実世界の臨床実践をより正確に反映しています。

追跡期間は最大3.5年と実質的ですが、非常に稀または極めて遅発的な有害事象を検出するには依然不十分かもしれません。ALITHIOS試験の継続的な性質により、2029年まで研究が続く中で更なる長期データが提供される予定です。

患者集団は特定の組み入れ基準を満たした臨床試験参加者で構成されており、臨床実践における全ての多発性硬化症患者を完全には代表しない可能性があります。しかし、大規模なサンプルサイズ（1,969例）と多様な地理的代表性が知見の一般化可能性を強化しています。

患者への推奨事項

これらの包括的な安全性知見に基づき、オファツムマブ治療を検討する患者はその長期安全性プロファイルについて安心できます。しかし、本研究からいくつかの実践的推奨事項が導き出されます：

1. 管理可能な注射反応を予期する：ほとんどの注射関連反応は初回投与後に発生し、その後の投与で減少します。前投薬はこれらの反応軽減に役立つ可能性があります。
2. 感染症のモニタリング：重篤な感染症は稀でしたが、患者は感染予防に警戒を維持し、感染徴候を速やかに医療提供者に報告すべきです。
3. 定期的なモニタリングが重要：研究プロトコルには定期的な検査室モニタリング、特に免疫グロブリン値のモニタリングが含まれていました。患者は医師の指示に従い推奨される検査室フォローアップを維持すべきです。
4. 長期治療持続は可能と思われる：高い継続率（92.1%の患者が治療継続）は、大多数の患者が長期オファツムマブを良好に耐受することを示唆します。
5. 切り替え考慮事項について議論する：他の療法からの切り替えを検討する患者にとって、データはオファツムマブへの移行が一般的に良好に耐受され、長期使用者と同様の安全性プロファイルを持つことを示しています。

情報源

原論文タイトル： Safety experience with continued exposure to ofatumumab in patients with relapsing forms of multiple sclerosis for up to 3.5 years

著者： Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos

掲載誌： Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590

注記： 本患者向け記事は査読付き研究に基づき、原研究知見を正確に表現しつつ患者と介護者にとってアクセス可能にすることを目的としています。