神経線維腫症1型に対するMEK阻害薬：包括的患者ガイド

目次

• 神経線維腫症1型とMEK阻害薬の概要
• 各種MEK阻害薬の比較
• MEK阻害薬の腫瘍特異的使用法
• 叢状神経線維腫
• 異型神経線維腫
• 悪性末梢神経鞘腫瘍
• 皮膚神経線維腫
• 低悪性度神経膠腫
• 若年性骨髄単球性白血病
• 非腫瘍性症状
• 実践的治療上の考慮点
• コンセンサス勧告
• 情報源

神経線維腫症1型とMEK阻害薬の概要

神経線維腫症1型（NF1）は約3,000人に1人が発症する遺伝性疾患です。NF1遺伝子の変異によりRAS経路が過剰に活性化され、腫瘍形成や神経認知障害、骨異常など、NF1に関連するさまざまな症状が引き起こされます。

MEK阻害薬（MEKi）の承認は、NF1治療における重要な進歩です。これらの薬剤は、過剰活性化したRAS経路の下流を阻害します。セルメチニブは、米国、欧州連合およびその他の地域において、手術不能な症候性叢状神経線維腫を有するNF1患児に対して初めて承認された薬剤となりました。

本総説では、さまざまなNF1症状に対するMEK阻害薬の使用に関する最新のエビデンスを検討します。腫瘍関連症状と非腫瘍性症状の両方を探求し、最新の臨床研究と専門家コンセンサスに基づく実践的指針を提供します。

各種MEK阻害薬の比較

いくつかのMEK阻害薬が利用可能で、いずれも類似した化学構造に由来しますが、特性には重要な違いがあります。主な5つのMEK阻害薬には、セルメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、ミルダメチニブが含まれます。すべて経口投与ですが、半減期（体内で活性を維持する時間）は異なり、ビニメチニブの約5-10時間からトラメチニブの3-5日まで幅があります。

これらの薬剤は類似した副作用プロファイルを共有し、皮疹、爪囲炎、心機能低下、およびクレアチンキナーゼ（筋肉酵素）上昇や肝機能障害などの検査値異常を含む可能性があります。前臨床研究では脳への移行性に差異が示唆されましたが、これらの知見は中枢神経系腫瘍に対する有効性を確実に予測するものではありません。

NF1に対する投与量は、成人癌治療とは大きく異なります。NF1のほとんどの臨床試験では、成人癌に対して承認された用量よりも低用量が使用されています。最近のエビデンスは、MEK阻害薬が腫瘍免疫環境を変化させ、直接的な腫瘍効果を超えた有効性に寄与する可能性を示唆しています。

現在、製剤の入手可能性（特に小児に適した製剤）、保険適用、およびNF1症状に関する特定の臨床経験が、これらの薬剤を区別する最も重要な要素です。NF1患者における相対的有効性や副作用プロファイルを評価する直接比較試験は実施されていません。

MEK阻害薬の腫瘍特異的使用法

MEK阻害薬は、NF1に関連するさまざまな腫瘍タイプで有望な結果を示しています。反応は、特定の腫瘍タイプ、部位、および個々の患者因子によって異なります。臨床試験では叢状神経線維腫に対して特に強力な結果が示され、他の症状への使用を支持するエビデンスが増えつつあります。

作用機序は、NF1遺伝子変異により過剰活性化するRAS経路を標的とすることにあります。この経路の活性化はNF1関連腫瘍の成長を促進するため、MEK阻害は単に症状を管理するのではなく、これらの症状の根本原因に対処する標的療法となります。

叢状神経線維腫

叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma: PN）は複雑な神経腫瘍で、多くのNF1患者に影響を及ぼし、疼痛、機能障害、変形などの重篤な症状を引き起こす可能性があります。これらの腫瘍は、正常なNF1遺伝子がシュワン細胞で不活化され、RAS経路が活性化されることで発生します。

臨床試験では、MEK阻害薬のPNに対する顕著な有効性が実証されています。第I相試験では、セルメチニブは24名中17名（71%）で部分奏効（MRI上の腫瘍体積20%以上減少と定義）を示しました。続く第II相試験では68%の奏効率（50名中34名）が示されました。

おそらくさらに重要なことに、セルメチニブは無増悪生存期間を延長し、研究開始時に増大が確認されていた21名の参加者がいたにもかかわらず、治療初年度に腫瘍進行を示した参加者は一人もいませんでした。患者は疼痛、肺機能、筋力、可動域において有意な改善を報告しました。

ほとんどの参加者が少なくとも1つの治療関連副作用を経験しましたが、大半は軽度（グレード1-2）であり、用量変更や中止を必要としませんでした。これらの結果により、NF1および手術不能PNの小児患者に対するセルメチニブの規制承認が導かれました。

他のMEK阻害薬も同様の有効性を示しています：

• トラメチニブは第I/IIa相試験で46%の奏効率（26名の小児中12名）を示した
• ビニメチニブは第II相試験中間結果で小児70%、成人65%の奏効率を示した
• ミルダメチニブは16歳以上の参加者19名中8名（42%）で奏効率を示した

セルメチニブが小児におけるこの適応で唯一承認された治療法ですが、エビデンスは他のMEK阻害薬も同様に有効である可能性を示唆しています。成人の症候性PNまたは無症候性だが増大し手術不能なPNに対するMEK阻害薬の使用は適切である可能性がありますが、前向き研究の結果はまだ待たれます。

異型神経線維腫

異型神経線維腫（atypical neurofibroma: AN）は、細胞密度の増加や悪性特徴のない細胞異型などの特定の組織学的特徴によって定義されます。多くのANはCDKN2A/B遺伝子の欠失を示します。これらの腫瘍は悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）に転換する可能性のある前駆病変であり得るため、NF1において重要です。

多くの異型神経線維腫は、叢状神経線維腫に比べて特殊なPET検査で活性の増加を示し、MRI上で明確な結節性病変として頻繁に現れます。ANのマウスモデルでは、MEK阻害薬単独および他の薬剤との併用療法の役割が探究されています。

臨床試験でも、これらの明確な結節性病変および異型神経線維腫のMEK阻害薬に対する反応が評価されており、一部が治療に反応する可能性が示唆されています。しかし、奏効率を定義し、叢状神経線維腫や他の腫瘍との有効性を比較するためには前向き研究が必要です。

手術が不可能な場合、予備データに基づく反応の可能性を考慮し、異型神経線維腫に対するMEK阻害薬治療を検討できます。治療開始前にはMPNSTの除外が絶対に必須であり、治療反応を評価するため患者を注意深く経過観察すべきです。

悪性末梢神経鞘腫瘍

悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST）はNF1患者の約10%に発生し、しばしば既存の叢状神経線維腫または異型神経線維腫から発生します。これらの侵襲性癌はNF1患者の主要な死因です。

MEK阻害薬によるMPNST細胞株の細胞増殖抑制にもかかわらず、単剤MEK阻害薬で治療した動物モデルでは限定的または無の成長抑制しかもたらしませんでした。腫瘍成長抑制は一過性であり、耐性と標的経路の再活性化をもたらしました。

MPNST病因に関与する他の標的（mTOR、MNK、BRD、METを含む）とのMEK阻害薬併用療法は、前臨床モデルにおいて相乗的反応による腫瘍退縮を示しました。しかし、現在までのところ、単剤MEK阻害薬がMPNST治療に有効であるというエビデンスはありません。

逸話的エビデンスも、MEK阻害薬がMPNSTの発症を予防しないことを示唆しており、MEK阻害薬治療を受けた患者においてこれらの悪性腫瘍の発症が報告されています。MPNSTに対する進行中および将来の臨床試験では、MEK阻害薬との併用療法が調査される予定です。

皮膚神経線維腫

皮膚神経線維腫（cutaneous neurofibroma: CN）は皮膚腫瘍で、NF1成人患者の95%以上に影響を及ぼし、生活の質に関する主要な懸念事項となり、NF1患者における重大な未充足ニーズを構成します。最近の研究では、これらの腫瘍の起源細胞の可能性が同定され、皮膚神経線維腫と叢状神経線維腫の間で共通の発達経路が明らかになりました。

皮膚神経線維腫に対するセルメチニブの臨床試験は進行中であり、初期報告では評価可能な全参加者（6名）でベースラインと比較して平均皮膚神経線維腫体積が少なくとも20%減少したことが示されています。しかし、参加者は皮疹、高血圧、皮膚感染症などの全身性副作用も経験し、治療期間が制限されました。

局所MEK阻害薬NFX-179の3つのゲル濃度を評価する第I相試験は最近良好な忍容性を報告し、より大規模な第II相試験へと導かれました。MEK阻害薬は皮膚神経線維腫に対して予備的な活性を示しますが、治療効果を最大化するための奏効範囲、最適な投与方法、投与量、タイミング、治療期間を決定するには重要な作業が残っています。

低悪性度神経膠腫

ほとんどのNF1関連小児低悪性度神経膠腫（low-grade glioma: LGG）は、散発例で一般的なBRAF異常なしに両方のNF1対立遺伝子の喪失を伴います。NF1関連LGGの高年齢小児および若年成人は、CDKN2A/BおよびATRX変異などの追加の遺伝的変化を有する可能性があり、一部の毛様細胞性特徴を維持しながらもより侵襲的な腫瘍行動につながる可能性があります。

前臨床研究は低悪性度神経膠腫に対するMEK阻害薬の臨床研究を支持してきました。セルメチニブ治療はモデルにおいて腫瘍体積の減少と無増悪生存期間の延長をもたらし、ミルダメチニブはNF1関連低悪性度神経膠腫の2つのマウスモデルにおいて腫瘍体積と増殖の減少または腫瘍形成の予防をもたらしました。

セルメチニブの第II相臨床研究には、再発、難治性または進行性NF1関連低悪性度神経膠腫の25名の小児群が含まれました。このうち10名（40%）が推奨第II相用量である25mg/m²/回を1日2回投与で持続的部分奏効（腫瘍サイズ50%以上減少）を達成しました。残り15名（60%）は疾患安定を示し、2年無増悪生存率は96%でした。

NF1関連視神経路膠腫では、腫瘍制御と同様に視覚転帰が重要です。セルメチニブで治療された再発、難治性または進行性NF1関連視神経路膠腫の10名の小児のうち、視力は2名（20%）で改善し、8名（80%）で安定していました。これはカルボプラチン系療法と比較して有利であり、以前の研究では未治療患者88名中、視力が32%で改善、40%で安定、28%で悪化したことが示されていました。

これらの知見に基づき、未治療のNF1関連低悪性度神経膠腫に対するセルメチニブとカルボプラチン・ビンクリスチンとの比較を行う第III相試験、ならびにNF1関連低悪性度神経膠腫に特化して他のMEK阻害薬を検討する複数の第II相試験が開発されました。

若年性骨髄単球性白血病

NF1患児は若年性骨髄単球性白血病（JMML）の発症リスクが高いです。JMMLは特異的にRAS依存性を示す白血病であり、現時点では造血幹細胞移植のみが根治性治療法です。診断時および再発時に約10%のJMML患者でRAS経路の二次的変異が認められますが、全患者において開始期のRAS経路変異が高頻度で維持されています。

この活性化RASシグナリングへの特異的依存性により、MEK阻害薬の治療可能性について広範な検証が進められています。前臨床研究では、Kras、Nras、またはNf1変異によって駆動される遺伝子改変マウスモデルにおけるMEK阻害薬の役割が検討されました。結果は、特に他の標的治療薬との併用において有益性が示唆されています。

非腫瘍性症状

腫瘍関連症状に加え、NF1には生活の質に重大な影響を及ぼす多数の非腫瘍性症状が含まれます。これには骨異常、慢性疼痛、神経認知課題が含まれます。MEK阻害薬がこれらの非腫瘍性症状に及ぼす可能性のある影響については慎重な検討が必要です。

現時点では、NF1の骨症状に対するMEK阻害薬療法の直接的臨床利益または潜在的有害性に関する確固たる臨床エビデンスは限られています。今後の研究では、これらの治療を受ける患者における骨症状の慎重なモニタリングを含めるべきです。

叢状神経線維腫関連疼痛はMEK阻害薬治療の潜在的適応となり得ますが、妥当性が確認された疼痛測定法を用いて体系的にモニタリングすべきです。現時点のデータに基づくと、小児および若年成人におけるMEK阻害薬治療による神経毒性のエビデンスはありませんが、潜在的神経認知利益を評価するためさらなる研究が必要です。

実践的治療上の考慮点

MEK阻害薬治療を検討する際、いくつかの実践的側面に注意を払うべきです。叢状神経線維腫および低悪性度神経膠腫に対する治療反応は緩徐である可能性がありますが、反応を示す患者では一般に治療開始1年以内に臨床的または画像的な改善が認められます。

大部分の研究では、叢状神経線維腫または低悪性度神経膠腫に対して2年以上の治療が行われています。重要な点として、治療中止後叢状神経線維腫の増大が再開することが多いですが、低悪性度神経膠腫では治療中断後の反応持続性がより長いようです。

MEK阻害薬は一般に耐容性が良好であり、定期的な副作用のスクリーニングと管理が行われます。臨床的に有意な副作用に対しては一時的に治療を中止し、毒性が改善した後減量して再開できます。ただし、長期安全性データは進行中の研究および臨床経験を通じて依然評価中です。

コンセンサス勧告

国際的多分野専門家パネルにより、NF1におけるMEK阻害薬使用に関するエビデンスに基づくコンセンサス勧告が作成されました：

腫瘍性症状

• MEK阻害薬は承認済みであり、小児の症状を有する非切除可能叢状神経線維腫の治療に用いられる；無症状で増大する非切除可能叢状神経線維腫への使用は臨床状況に基づき適切となり得る
• エビデンスはない：MEK阻害薬単剤療法が悪性末梢神経鞘腫瘍の予防または成功裏の治療につながるという
• MEK阻害薬は有効である：NF1関連低悪性度神経膠腫の治療において；ただし機能転帰および長期腫瘍制御への影響が未知であるため、臨床試験の枠組み内または再発疾患に対して使用することが最適である

非腫瘍性症状

• 臨床データは乏しい：MEK阻害薬がNF1の骨症状に与える影響について；治療中および将来の臨床試験における骨症状の慎重なモニタリングが推奨される
• 叢状神経線維腫関連疼痛はMEK阻害薬治療の潜在的適応となり得るが、妥当性が確認された疼痛測定法を用いて体系的にモニタリングすべきである
• 現時点のデータに基づくと、小児および若年成人におけるMEK阻害薬治療による神経毒性のエビデンスはない；潜在的神経認知利益を評価するためさらなる研究が必要である

実践的治療課題

• 叢状神経線維腫および低悪性度神経膠腫の反応は緩徐である可能性があるが、MEK阻害薬に反応する患者では一般に1年以内に臨床的または画像的反応が認められる
• 大部分の研究では、叢状神経線維腫または低悪性度神経膠腫に対して2年以上の治療が行われている；治療中断後叢状神経線維腫の増大が再開することが多いが、低悪性度神経膠腫では反応持続性がより長い可能性がある
• MEK阻害薬は全体的に耐容性良好であり、定期的な毒性のスクリーニングと管理が行われる；ただし臨床的に有意な毒性に対しては中止し、毒性改善後減量して再開できる；長期安全性は依然評価中である

情報源

原論文タイトル： MEK inhibitors for neurofibromatosis type 1 manifestations: Clinical evidence and consensus

著者： Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, and Michael J. Fisher

掲載誌： Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1845–1856

注記： この患者向け記事は査読付き研究に基づき、原科学内容を正確に表現しつつ患者と介護者にとって理解しやすいものとすることを目的としています。