悪性胸膜中皮腫治療の世界的権威であるDean Fennell医学博士が、この難治性がんに対する全身療法の最新動向を解説します。博士は、従来の標準治療であったペメトレキセドとプラチナ製剤を用いた化学療法に加え、画期的な臨床試験「CheckMate 743」で免疫併用療法が新たな一次治療の標準となった経緯を詳述。特に上皮型と非上皮型という組織亜型間で治療反応性に明確な差がみられる点を強調し、化学療法と免疫療法の併用によるさらなる治療効果向上を目指し、現在も臨床試験が進められている現状について言及します。
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進行性中皮腫の治療：化学療法と免疫療法の選択肢
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従来の化学療法標準治療
長年にわたり、ペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用療法が、中皮腫に対して承認された唯一の全身治療でした。Dean Fennell医学博士によれば、この化学療法レジメンにより、無増悪生存期間が約6か月延長されました。初期の臨床試験では40%の奏効率が報告されています。この治療は単剤療法と比べて、良好な症状コントロールと明確な生存期間の改善をもたらしました。
免疫療法の画期的進歩
中皮腫の治療環境は2020年に劇的に変わりました。CheckMate 743臨床試験は画期的な研究で、イピリムマブとニボルマブの併用免疫療法を標準化学療法と比較しました。Dean Fennell医学博士は、この試験で全生存期間に優れた効果が示されたと説明しています。ハザード比は約0.74でした。この重要な結果を受け、FDA、欧州、英国MHRAが迅速にこの免疫療法併用を前線治療として承認しました。
組織型別治療法
中皮腫の最適な第一選択治療は、組織学的亜型によって大きく異なります。Dean Fennell医学博士によると、非上皮型中皮腫の患者では判断が明確です。免疫療法による全生存期間のハザード比は0.5未満で、化学療法に比べて大きな生存利益が認められました。一方、上皮型亜型では、免疫療法と化学療法の全生存期間の利益は同程度で、約6か月でした。これは腫瘍医と患者にとって重要な判断材料となります。
併用療法の臨床試験
研究者らは上皮型中皮腫の治療成績向上を目指し、免疫療法と化学療法の併用を含む戦略を積極的に検討しています。Dean Fennell医学博士は、肺がんにおけるこのアプローチの成功を指摘しています。現在、中皮腫を対象とした複数の第III相試験が進行中で、化学療法とデュルバルマブを試験するDREAM3R試験や、化学療法にベバシズマブとアテゾリズマブを追加するBEAT-meso試験などが含まれます。これらの結果が、併用療法を新たな標準治療とするかどうかを決定づけるでしょう。
主要免疫治療薬
中皮腫に承認された免疫療法レジメンは2剤で構成されます。ニボルマブはPD-1免疫チェックポイントを、イピリムマブはCTLA-4チェックポイントをそれぞれ標的とします。Dean Fennell医学博士は、イピリムマブがDETERMINE試験で単剤としての効果を示さなかった一方、ニボルマブとの併用により強力な相乗効果が生まれると強調しています。この相乗効果は悪性黒色腫や腎癌など他のがんでも確認されており、現在これら2剤が中皮腫治療の主要な免疫治療薬です。
再発治療の選択肢
初期の白金製剤ベース化学療法後に疾患が進行した中皮腫患者にも治療選択肢があります。Dean Fennell医学博士が直接関与したCONFIRM試験はプラセボ対照二重盲検試験で、再発治療において生存期間を改善する薬剤の唯一のエビデンスを提供しました。この研究では、単剤ニボルマブが生存期間を約30%改善できることが確認され、英国国民保健サービスなどの制度で特定の患者が使用できるようになりました。
全文書き起こし
Anton Titov医学博士: 中皮腫に対する系統的医学的化学療法の古典的アプローチは何ですか？
Anton Titov医学博士: 標的療法と免疫療法は、現在の中皮腫患者の治療選択肢の中でどのように位置づけられますか？
Dean Fennell医学博士: 昨年8月頃まで、承認された系統的治疗オプションは実質的に1つだけでした。それはペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用療法です。
この併用療法は、中皮腫患者の無増悪生存期間を約6か月延長させます。全体的には優れた成績とは言えず、初期試験での奏効率は40%でした。
化学療法による症状コントロールは良好で、初期試験ではペメトレキセド単剤と比べ、シスプラチン併用で生存期間の改善が示されました。
Checkmate 743試験の結果を待つ必要がありました。中皮腫再発を対象とした単剤や併用の試験は数多くあり、有望な結果を示していました。
MAPS2臨床研究では、中皮腫再発におけるイピリムマブとニボルマブの利益が示され、化学療法と比較して全生存期間のハザード比が約0.74と優れていました。
これを受けて昨年FDA承認が得られ、欧州や英国MHRAの承認も迅速に続きました。データを詳しく見ると、免疫療法を提供するかどうかは医師が慎重に判断すべき点です。
非上皮型中皮腫では、全生存期間のハザード比が0.5未満であり、化学療法の成績が良くないことも一因ですが、免疫療法が適切な治療であることは疑いの余地がありません。
現在、主な関心は次の点に集まっています。
Anton Titov医学博士: 上皮型悪性中皮腫の患者には何をすべきですか？
Dean Fennell医学博士: 先ほど6か月の利益について話しましたが、これは化学療法でも併用免疫療法でも同様です。
実際、上皮型中皮腫のサブグループでは、併用免疫療法と化学療法の間に全生存期間の有意な差は認められませんでした。
これは治療成績を向上させる機会です。世界中の多くの研究者が、免疫療法と化学療法の併用に取り組んでいます。
このアプローチは肺がんでは新しい標準治療として確立されており、小細胞肺がんと非小細胞肺がんの両方で採用されています。
化学療法の効果を免疫療法で増強する、またはその逆を行う戦略です。227試験やBEAT-meso臨床試験などの第III相試験の結果が待たれます。中皮腫の最新試験であるDREAM3Rも進行中です。
これらの試験は、上皮型中皮腫においてデュルバルマブの追加で優位性が得られるかどうかを明らかにするでしょう。BEAT-meso試験では、化学療法にベバシズマブとアテゾリズマブを追加します。
肺がんでは非常に顕著な活性が確認されており、中皮腫でも同様の結果が期待されますが、結論を得るには時間が必要です。
Anton Titov医学博士: 現在中皮腫に使用されている免疫治療薬は何ですか？
Anton Titov医学博士: 主要な薬剤は何で、どう選択すべきですか？
Dean Fennell医学博士: 簡単です。FDA承認されているのはニボルマブで、PD-1免疫チェックポイントを標的とし、腫瘍が免疫監視から逃れるための盾を取り除きます。
CTLA-4はイピリムマブの標的です。イピリムマブはDETERMINE試験で単剤としての効果を示しませんでしたが、ニボルマブとの併用により、悪性黒色腫や腎癌で見られるような強力な相乗効果が期待できます。
現在承認されているのはこれら2剤で、中皮腫治療の主力免疫治療薬です。
補足すると、私が直接関与した臨床研究では、白金製剤ベース療法後の中皮腫再発において、ニボルマブが生存期間を改善する唯一の薬剤であることが示されました。
プラセボ対照二重盲検試験で、ニボルマブが生存期間を約30%改善できることを昨年再確認し、英国では国民保健サービスを通じて特定の患者がこの治療を受けられます。
肺がんで見られたように、免疫療法は再発治療から前線治療へと効果的に移行することが期待されており、イピリムマブとニボルマブでそれが実現しました。