ナタリズマブによる多発性硬化症の治療：効果、リスク、モニタリングの理解

目次

• はじめに：多発性硬化症とナタリズマブの理解
• ナタリズマブの作用機序
• PML合併症：リスクの理解
• 薬剤モニタリング：有効性と安全性の評価
• 抗薬物抗体：治療が効かなくなった場合
• 結論：ベネフィットとリスクのバランス
• 情報源

はじめに：多発性硬化症とナタリズマブの理解

多発性硬化症（MS）は、脳と脊髄からなる中枢神経系に影響を及ぼす慢性の炎症性自己免疫疾患で、神経を保護する髄鞘に損傷を与えます。最も一般的なタイプは再発寛解型MS（RRMS）で、患者は症状が現れる期間（再発）と回復する期間を繰り返します。時間の経過とともに、一部の患者は二次進行型MS（SPMS）を発症し、回復が見られないまま症状が持続的に悪化します。

ナタリズマブ（商品名タイサブリ®）は疾患修飾薬の一種で、RRMSの治療を大きく変えました。これはヒト化モノクローナル抗体であり、免疫細胞の組織への移動を助けるタンパク質であるVLA-4インテグリンのα4鎖（CD49d）を標的とします。この移動を阻害することで、ナタリズマブはMSの再発とMRIで確認される活動性脳病変を大幅に減少させます。

しかし、この強力な治療には重大なリスクが伴います。それが進行性多巣性白質脳炎（PML）です。PMLはJohn Cunninghamウイルス（JCV）によって引き起こされるまれですが致命的な脳感染症です。本稿では、ナタリズマブの作用機序、その効果とリスク、医師が治療をモニタリングして安全性と有効性を最大化する方法について、患者が知っておくべきすべてを説明します。

ナタリズマブの作用機序

ナタリズマブは、免疫細胞が血液脳関門を通過して中枢神経系に入り、MSによる損傷を引き起こすのを防ぐことで作用します。この薬剤は免疫細胞上のVLA-4インテグリンを阻害し、通常は血管壁上のVCAM-1と相互作用して組織への移動を可能にするこのタンパク質の機能を抑制します。

この治療により免疫系に以下のような変化が生じます：

• 血球の増加： Bリンパ球は治療前レベルの3倍以上に増加し、ナチュラルキラー（NK）細胞は2倍に、Tリンパ球は1.8倍に増加します
• 脳内細胞の減少： 脳脊髄液および脳組織中のTリンパ球（特にCD4+細胞）とB細胞が減少します
• 抗体の減少： 脳脊髄液中の免疫グロブリンレベル（IgM、IgG）が低下し、オリゴクローナルバンドも減少します
• 制御性T細胞の不変： 免疫応答を調節する重要な制御性T細胞は、治療後も機能を維持します

これらの効果は治療開始後速やかに現れ、薬剤中止後6ヶ月かけて元に戻ることがあります。血中に潜在的に活性化された免疫細胞が蓄積するため、約3分の1の患者でナタリズマブ中止後に疾患再発が生じ、時に治療前よりも重症化する理由がここにあります。

PML合併症：リスクの理解

進行性多巣性白質脳炎（PML）は、ナタリズマブ治療に伴う最も深刻なリスクです。PMLはJohn Cunninghamウイルス（JCV）によるまれな脳感染症で、通常は健康な人では休眠状態ですが、免疫不全状態では再活性化することがあります。

PML発症のリスク因子には以下が含まれます：

• 治療期間： 治療開始18-24ヶ月後にリスクが著しく増加します
• 既往の免疫抑制： 以前に免疫抑制薬を使用した患者
• JCV抗体状態： JCV抗体陽性の患者
• 長期治療： 治療18ヶ月後のリスクは約1000人に1人です

PMLリスクの背景には複数の要因が関与しています。ナタリズマブは循環中に造血前駆細胞とB細胞を蓄積させ、これらがJCVの貯蔵庫となる可能性があります。また、この薬剤はB細胞中の転写調節因子（POU2AF1およびSpi-B）をアップレギュレートし、ウイルスの再活性化と複製を促進する可能性があります。

興味深いことに、通常JCVを制御する抗ウイルス性Th1免疫細胞は、ナタリズマブ治療下で循環中に保持され、脳からのウイルス排除を妨げます。これらの要因が組み合わさることで、JCVが再活性化してPMLを引き起こす一方、免疫系が効果的に応答できない環境が生まれます。

薬剤モニタリング：有効性と安全性の評価

ナタリズマブ治療を受ける患者には定期的なモニタリングが不可欠です。医師はいくつかの方法を用いて、薬剤が適切に作用していることを確認し、潜在的なリスクを評価します。

血中濃度モニタリング： 血中ナタリズマブ濃度は患者間で大きく変動します（4μg/ml未満から100-200μg/ml超まで）。ただし、大多数の患者（90%以上）は10μg/ml以上の濃度を維持します。これらの濃度は速やかに安定した状態に達し、治療継続中は一貫して維持されます。脳脊髄液中では、薬剤濃度は約100倍低くなります（45-110ng/ml）。

受容体飽和度モニタリング： 医師はナタリズマブが免疫細胞上のCD49d受容体をどの程度飽和させているかを測定できます。標準的な4週間隔投与では、受容体飽和度は76-84%に達します。延長間隔投与（6-8週間隔）では、飽和度は54-62%に減少しますが、大多数の患者で有効性を維持します。

CD49d発現モニタリング： ナタリズマブ治療は免疫細胞上のCD49d発現を約50%減少させ、これが薬剤の効果に寄与します。この減少した発現は、患者が薬剤に対する抗体を産生しない限り、治療を通じて安定して維持されます。

研究により、延長間隔投与（4週間隔ではなく6-8週間隔）が臨床的有効性を維持しながらPMLリスクを潜在的に減少させることが示されています。延長投与で臨床状態の悪化は認められず、長期治療管理における重要な選択肢となっています。

抗薬物抗体：治療が効かなくなった場合

約9%の患者がナタリズマブに対する抗体を産生し、そのうち6%は薬剤の効果を中和する持続的な抗体を産生します。この免疫化により治療が効かなくなり、疾患再発を引き起こす可能性があります。

免疫化の兆候には以下が含まれます：

• CD49d発現が正常レベルに戻る（典型的な50%減少の消失）
• 循環中ナタリズマブの完全消失
• 臨床的再発または疾患活動性の再燃
• 一部の患者での注射関連副作用

患者は通常、治療6ヶ月時に系統的な抗体スクリーニングを受けます。高抗体価の患者は通常、別の治療への切り替えが必要です。研究により、免疫応答を引き起こすナタリズマブ分子の特定領域が同定され、免疫を獲得した治療患者を助ける可能性のある「脱免疫化」抗体の開発につながっています。

ナタリズマブを急速に中止する必要がある患者（PMLが疑われる場合など）では、血漿交換により1週間以内に循環中薬剤の約90%を除去できます。しかし、この急速な除去にはリスクが伴い、疾患再活性化やPML患者における免疫再構築炎症症候群（IRIS）を含み、転帰を悪化させる可能性があります。

結論：ベネフィットとリスクのバランス

ナタリズマブは再発寛解型多発性硬化症に対する最も有効な治療法の一つであり、再発率を68%減少させ、新規脳病変を83%減少させます。しかし、進行性多巣性白質脳炎のリスクには注意深い患者選択と継続的モニタリングが必要です。

延長間隔投与プロトコル（4週間隔ではなく6-8週間隔）の開発は、臨床的有効性を維持しながらPMLリスクを潜在的に減少させる重要な進歩です。薬剤濃度、受容体飽和度、CD49d発現の定期的なモニタリングは、医師が個々の患者に最適な治療を調整するのに役立ちます。

ナタリズマブ治療を検討している患者にとって、大きなベネフィットと深刻なリスクの両方を理解することが不可欠です。神経専門医と緊密に連携し、適切なモニタリングを実施し、初期治療期間後に延長間隔投与を考慮することは、ナタリズマブが提供する優れた疾患コントロールを維持しながら安全性を最大化するのに役立ちます。

情報源

原論文タイトル： "Natalizumab in Multiple Sclerosis Treatment: From Biological Effects to Immune Monitoring"

著者： Kathy Khoy, Delphine Mariotte, Gilles Defer, Gautier Petit, Olivier Toutirais, Brigitte Le Mauff

掲載誌： Frontiers in Immunology, 2020年9月24日

DOI： 10.3389/fimmu.2020.549842

この患者向け記事は査読付き研究に基づき、科学出版物からのすべての元データ、統計、知見を保持しています。