エストロゲン受容体陽性乳がんの治療戦略：長期管理における新たな進歩

目次

• はじめに：乳がんのタイプを理解する
• 晩期再発の課題：がんが数年後に再発する理由
• 延長内分泌療法：効果と副作用のバランス
• 再発リスク低減のための追加治療
• 晩期再発リスクの高い患者の特定
• 進行性乳がんにおけるCDK4/6阻害薬の使用
• 早期乳がんにおけるCDK4/6阻害薬
• 新規SERD治療：エストロゲン受容体標的治療の進歩
• 患者への実践的な意義
• 現在の研究の限界
• 乳がん治療の将来展望
• 情報源

はじめに：乳がんのタイプを理解する

エストロゲン受容体陽性（ER陽性）乳がんは、乳がんの中で最も一般的なタイプで、全患者の約3分の2を占めます。ルミナル乳がんとも呼ばれるこのタイプは、がん細胞がエストロゲン受容体を持ち、エストロゲンによって増殖が促進されることが特徴です。

早期再発リスクを大幅に減らす効果的な治療法はありますが、最大の課題は晩期再発、つまり初期の診断と治療から何年も経ってからがんが再発することです。本稿では、この持続的なリスクへの理解と治療の最新進歩、新しい薬剤や戦略を含め、ER陽性乳がん患者の長期ケアにおける医師のアプローチを変えつつある内容を検討します。

晩期再発の課題：がんが数年後に再発する理由

エストロゲン受容体陽性乳がんの最も懸念される側面は、その晩期再発パターンです。全再発の半数以上が初期診断から5年以降に発生し、比較的限定的な早期再発リスクと持続的な長期リスクとの間で、生涯にわたるトレードオフが生じます。

現在、5年以降のすべての再発は「晩期」と分類されますが、ほとんどの臨床試験では10年間しか追跡しておらず、診断後20～30年を超えるデータは非常に限られています。興味深いことに、早期再発を予測するのと同じ因子（腫瘍サイズとリンパ節転移の有無）が、治療後数年経っても晩期再発リスクを予測し続けます。

研究者らは、乳がん細胞が上皮間葉転換という過程を経て、診断前であっても原発腫瘍から逃れ血流に入り込むことができると考えています。これらの細胞の一部はその後、逆の過程（間葉上皮転換）を経て、特に骨髄の骨内膜ニッチに定着し、何年も休眠状態を維持する可能性があります。

この骨髄微小環境における因子の微妙なバランスが、これらの休眠細胞が最終的に死滅するか、再活性化して再発がんを引き起こすかを決定すると考えられます。完全に未解決の謎は、これらの細胞がどのようにして大きな腫瘍またはリンパ節陽性腫瘍に由来することを「記憶」しているかであり、これらの古典的リスク因子が何年後も晩期再発リスクを予測し続けています。

延長内分泌療法：効果と副作用のバランス

再発リスクが5年を超えて持続するため、研究者らは内分泌療法期間の延長を検討してきました。リスクが続くなら治療も続けるべきだという説得力のある考え方ですが、このアプローチには、効果を上回る可能性のある累積的な副作用や、時間経過に伴う治療効果の低下といった重大な限界があります。

タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）とアロマターゼ阻害薬（AI）と呼ばれる経口薬が、補助内分泌療法の主力です。標準的な5年を超える治療延長を検討した複数の研究があります：

• ATLASおよびaTTom試験：10年間のタモキシフェン投与は再発リスクを減少させましたが、全死亡率に明確な影響はなく、子宮内膜がんと肺塞栓症のリスクを増加させました
• 閉経後女性：5年間のタモキシフェン投与後のAI追加は、3つの大規模臨床試験で有意な改善を示しました
• 延長試験：最初の5年間ですでにAIが使用されている場合、結果はより議論の的となります

現在のエビデンスに基づくと、ルミナル早期乳がん患者の大多数にとって、約7年間の補助内分泌治療が最適な効果と有害事象の比率をもたらすようです。内分泌療法でよく見られる骨の健康障害を含む累積的な副作用は、潜在的な再発リスク低減と注意深くバランスを取る必要があります。

再発リスク低減のための追加治療

長期再発リスクを減らす別のアプローチとして、標準的内分泌療法に追加薬剤を加える方法があります。骨を標的とする治療はこの領域で特に有望です：

補助的ビスホスホネート製剤は、再発と乳がん死亡率を減少させる能力を示しましたが、閉経後女性に限られます。これらの薬剤は、骨の健康（しばしば内分泌療法によって損なわれる）を改善するだけでなく、休眠がん細胞の再活性化を妨げる方法で骨微小環境を変化させるようです。

最近の研究では、デノスマブ（抗RANKリガンド抗体）による比較的短期間の補助治療でさえ、治療中止後何年も経って乳がん再発を減少させることが示されました。これは、積極的治療中の短期介入が、晩期再発に対する長期的な保護効果を持つ可能性があることを示唆しています。

CDK4/6阻害薬は、標準的内分泌療法に追加できる別の薬剤クラスです。これらの薬剤は転移性乳がんにおいて診療を変え、現在、進行性ホルモン受容体陽性乳がんの一次または二次治療における内分泌療法との併用が標準治療と見なされています。

mTOR、PI3CA、AKT経路を阻害する他の標的療法は、転移性乳がんの特定の患者サブグループで有効性を示しました。しかし、重大な副作用プロファイルのため、補助的設定での使用は不確かです。

晩期再発リスクの高い患者の特定

乳がんの晩期再発に対処する主な課題は、実際にリスクのある患者を特定することです。追加介入にはすべて副作用が伴い、その段階で年1%の再発リスクしかない可能性のある10年時点で再発のない全患者が追加治療を受けることは考えにくいです。

再発リスクを評価するために多遺伝子検査が開発され、主に患者が化学療法を必要とするかどうかの決定を支援するために使用されます。これらの検査のいくつかは晩期再発の設定に適用されていますが、ほとんどの場合、これは診断後最初の5年に焦点を当てたデータからの外挿となります。

現在、乳がんインデックスのみが延長治療期間からのベネフィットを予測するのにいくつかの有用性を示しています。より最近では、血液中循環腫瘍DNAを検出する技術が進化し、臨床的に治癒しているが生物学的には疾患再発の瀬戸際にある患者を特定するのに役立つ可能性があります。

しかし、検査頻度、費用対効果、そして最も重要なこととして、高リスクと特定された患者に提供すべき介入に関する多くの疑問が未解決のままです。倫理的およびコミュニケーションの側面は重要です—患者に再発リスクが増加していると伝えたら、理想的には臨床試験を通じて、意味のある介入を提供できるべきです。

進行性乳がんにおけるCDK4/6阻害薬の使用

進行性乳がん患者において、一次内分泌療法へのCDK4/6阻害薬の追加は、ER陽性HER2陰性疾患の大多数にとって標準治療となっています。利用可能な3つのCDK4/6阻害薬（アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ）はすべて無増悪生存期間に対して同様の効果を示し、治療ガイドラインで推奨されています。

これらの薬剤間の選択は、多くの場合、医師の選択と副作用プロファイルに帰着します：

• アベマシクリブ：下痢、疲労、血栓塞栓症の発生率が高い
• リボシクリブとパルボシクリブ：骨髄抑制と好中球減少症の発生率が高い
• リボシクリブ：悪心と肝機能異常の発生率が高く、まれにQT延長

臨床的アドバイスは一般に、患者が特定の薬剤に特徴的な副作用を発症した場合、CDK4/6阻害薬間の切り替えを検討することを示唆しています。3剤すべてに肺炎の小さな（1%～2%）リスクがあり、呼吸器症状に対する医師の警戒が必要です。

CDK4/6阻害薬からベネフィットを得られない可能性のある患者を特定するためのバイオマーカー検査は限られています。特定の遺伝子変異—RB1喪失変異/欠失（未治療乳がんの約2%）またはbasal-like遺伝子発現プロファイル（約2%）—を持つがんのみが明確な耐性を示しますが、臨床現場でこれらを確実に同定することは困難です。

早期乳がんにおけるCDK4/6阻害薬

2年間の補助的アベマシクリブ投与は、卵巣抑制の有無にかかわらずアロマターゼ阻害薬に加えて、ER陽性HER2陰性早期乳がんの高リスク患者に対する標準治療となりました。MONARCH-E試験はこのアプローチからの有意なベネフィットを示しました：

初期結果は、中央値15.5ヶ月の追跡後、ハザード比0.75（再発リスク25%減少を意味する）を示しました。42ヶ月後の最近の更新では、ベネフィットが強化され、アベマシクリブ群の4年時点での侵襲疾患のない生存率は85.5%、対照群は78.6%（ハザード比0.653、リスク減少34.7%を意味する）でした。

試験は明確な「キャリーオーバーベネフィット」を示し、1～2年目（治療中）のハザード比は0.674、3年以上後（アベマシクリブ完了後）は0.602でした。4年時点での6.9%の絶対的ベネフィットは、試験基準（4つ以上の陽性リンパ節、または追加の高リスク特徴を伴う1～3個のリンパ節）を満たす高リスク患者にアベマシクリブを提供することを明確に支持します。

興味深いことに、補助的設定では薬剤間の差異が明らかになります。アベマシクリブが有意なベネフィットを示した一方、PALLAS試験では2年間の補助的パルボシクリブからのベネフィットは認められませんでした（ハザード比0.96）。この差異は、アベマシクリブの追加的な弱いCDK2阻害作用に起因する可能性があり、早期再発を支配する内分泌耐性がんに対する活性を強化するかもしれません。

新規SERD治療：エストロゲン受容体標的治療の進歩

エストロゲン受容体を標的とすることは、ER陽性乳がんを治療する最も効果的な方法です。新しいクラスの経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）が臨床現場に参入し、エラセストラントが現在、進行性ESR1変異乳がん患者に利用可能です。

これらの新規経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）は進行期乳癌において有効性を示しており、早期乳癌への臨床試験が急速に進展しています。ギレデストラント、イムルネストラント、エラセストラント、カミゼストラントなどの薬剤は、標準的内分泌療法に抵抗性を示すESR1変異を有する癌に対して特に有効であることが示されています。

これらの新規薬剤はESR1変異の発現そのものを予防する可能性も示唆されており、将来の標準治療候補として期待されています。現在、複数の大規模臨床試験が早期乳癌を対象にこれらの薬剤を評価中であり、今後数年間で治療パラダイムを大きく変える可能性があります。

フルベストラントなどの注射剤SERDに代わる効果的な経口薬の開発は、患者の利便性と生活の質（QOL）の向上に大きく寄与するとともに、抵抗性ER陽性乳癌に対する有効性の向上も期待されます。

患者への実践的な意義

現在ER陽性乳癌の治療選択に直面している患者にとって、本研究から以下の実践的な応用が導き出されます：

1. アベマシクリブを用いた術後CDK4/6阻害療法は再発リスクを大幅に減少させ、高リスク早期乳癌患者の標準治療となっています
2. エラセストラントは、血中循環腫瘍DNAでESR1変異が検出された進行乳癌患者に対する新たな治療選択肢を提供します
3. 経口選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）は複数の臨床試験で評価中であり、将来の内分泌療法の主力となる可能性があります
4. 晩期再発は主要な課題であり、再発の半数以上が診断5年以降に発生するため、継続的な経過観察が必要です

患者は腫瘍特性、遺伝子検査結果、長期治療への耐容性を考慮し、個別の再発リスクについて腫瘍専門医と相談すべきです。内分泌療法の延長や追加治療の決定は、再発リスク低減の可能性とQOLへの影響、治療副作用のバランスを考慮して行う必要があります。

現在の研究の限界

ER陽性乳癌の理解と治療において大きな進展があったものの、現在の知見には重要な限界が残されています：

ほとんどの臨床試験データベースは10年までしか追跡しておらず、診断後20-30年を超える真に長期の転帰に関するデータは非常に限られています。このギャップにより、ER陽性乳癌の完全な自然史と治療の最終的有効性を理解することが困難となっています。

内分泌療法延長試験の結果が一致しないことは、長期治療が常にすべての患者にとって最適とは限らないことを示しています。最適な治療期間は、再発リスク、治療耐容性、患者の希望に基づき個別化する必要があります。

血中循環腫瘍DNAなどの新規バイオマーカーは晩期再発のリスクがある患者を特定する可能性を示していますが、検査頻度、結果の解釈、そして最も重要なのは陽性となった患者にどのような介入を提供すべきかについて、多くの疑問が残されています。

おそらく最大の限界は、癌の休眠現象に関する基本的な理解の不足です。初期治療から数年後に再活性化する可能性のある休眠癌細胞をどのように同定し、測定し、対処するかという課題があります。これらの謎を解明して初めて、晩期再発を真に予防し効果的に治療できるようになるでしょう。

乳癌治療の将来展望

ER陽性乳癌治療の将来は、現在研究中の以下の有望な方向性にあります：

研究者らは、CDK4/6阻害療法を疾患進行後も継続することの利益を検討しています。第II相MAINTAIN試験では、疾患進行後に内分泌療法とCDK4/6阻害薬の両方を変更することで無増悪生存期間の改善が認められましたが、PACE研究では同じCDK4/6阻害薬の継続による利益は示されませんでした。

PADA-1試験では、血中循環腫瘍DNAにESR1変異が出現した時点（臨床的進行前）にアロマターゼ阻害薬からフルベストラントに変更することで転帰が改善することが実証されました。この分子的進行に基づく治療適応アプローチは、SERENA-6試験でさらに検討されています。

術後アベマシクリブ投与後に再発した患者については、治療を導くエビデンスが限られています。現在の臨床現場では、前回治療から十分な期間が経過している場合にはCDK4/6阻害薬による再チャレンジが行われることが多いですが、このアプローチを支持する確固たる臨床試験データは不足しています。

最終目標は、増殖腫瘍細胞から休眠と静止状態への対応へと治療ターゲットを転換することにあります。休眠癌細胞を効果的に同定し、予防し、治療できるようになって初めて、ER陽性乳癌の根治について真に議論できるようになるでしょう。

情報源

原題： Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

著者： Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

掲載誌： 2023 ASCO Educational Book

DOI： https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

この患者向け記事は査読付き研究に基づき、複雑な科学情報を教育を受けた患者が理解できる内容に翻訳することを目的としています。個別の医療アドバイスについては、常に医療チームに相談してください。