本総説では、進行卵巣癌に対する術前化学療法（NACT）の意義を検証する。NACTは初回手術と比較して生存率の改善にはつながらないものの、手術合併症を有意に減少させ、患者の生活の質を向上させることが明らかとなった。主要な研究によれば、NACT後の間欠的手術は、特にIV期患者や直ちに大規模な手術に耐えられない患者において有益である。さらに本稿では、免疫療法や温熱化学療法との併用療法の可能性を探るとともに、治療のタイミングにかかわらず腫瘍の完全切除が極めて重要であることを強調する。
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進行卵巣癌に対する術前化学療法：新たな視点と課題
目次
- はじめに：卵巣癌の理解
- 術前化学療法を考慮する理由
- 主要臨床試験結果
- 手術的考慮事項と転帰
- 生活の質と合併症
- 新たな治療アプローチ
- 術前化学療法が無効の場合
- 患者への推奨事項
- 研究の限界
- 今後の研究方向性
- 情報源
はじめに：卵巣癌の理解
卵巣癌は、子宮頸癌や子宮体癌より発生頻度は低いものの、先進国において最も致死率の高い婦人科癌です。本総説では、卵巣、卵管、または腹膜（腹腔内壁）に由来する進行上皮性卵巣癌に焦点を当てます。
卵巣癌の約90%は上皮性由来であり、その大部分が漿液性組織型を示します。懸念すべき現実として、患者の75%以上が進行期（IIICまたはIV期）で診断され、予後不良につながっています。生存率は診断時の病期と直接関連しており、効果的な治療戦略が極めて重要です。
標準治療は、初回腫瘍減量術（primary debulking surgery: PDS）後にプラチナ製剤による化学療法を行うことでした。手術の目標は、肉眼的に認められる全ての腫瘍組織を除去することです。残存病変が1cm未満となる最適な減量達成は、全生存期間の有意な改善と関連します。しかし、多くの患者にとって開腹手術は重大な負担となります。
術前化学療法を考慮する理由
術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy: NACT）は、手術後にではなく手術前に化学療法を行うアプローチです。この方法は、直ちに大手術を行うことがリスクが高すぎるか、肉眼的腫瘍の完全切除が困難と思われる進行癌の治療に主に採用されてきました。
NACTの理論的利点には、手術前の腫瘍縮小効果があり、完全切除の達成可能性を高める可能性があります。また、化学療法に良く反応する癌とそうでない癌を識別し、貴重な治療情報を提供します。さらに、腫瘍サイズを減少させることで、NACTは合併症が少ない低侵襲手術を可能にする可能性があります。
研究によれば、NACTは免疫細胞浸潤とプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）発現を増加させ、局所免疫活性化を誘導し、免疫排除型高悪性度漿液性卵巣腫瘍の免疫原性を潜在的に増強できます。これらの免疫学的効果は、将来の治療併用における有望な領域を代表します。
主要臨床試験結果
いくつかの大規模臨床試験が、NACT後の待機的腫瘍減量術（interval debulking surgery: IDS）とPDS後の化学療法を比較しています：
EORTC 55971試験（632例）：この画期的研究では、両アプローチ間で生存率に差は認められませんでした。中央全生存期間はPDS群29ヶ月対NACT群30ヶ月でした。無増悪生存期間は両群とも12ヶ月で同一でした。本研究は、手術時期に関わらず、術後残存病変の程度が最も重要な予後因子であることを確認しました。
CHORUS試験（550例）：この研究は特に高齢者（中央年齢65歳）で全身状態の不良な患者を登録しました。IDS群の中央全生存期間23.7ヶ月対NACT群25.8ヶ月を示し、NACTアプローチの非劣性を実証しました。重要なことに、NACT後のIDSは、グレード3および4の術後合併症が有意に少なかったです。
EORTCとCHORUSの統合解析（1,220例）：この包括的解析は治療選択に重要な指針を提供しました。FIGO病期IIIB以下の女性ではPDSが標準治療であり続けることを示しました。しかし、卵巣癌IV期患者の大多数ではNACTが標準アプローチとなるべきです。IIIC期患者では、個々の疾患特性に基づき治療を個別化すべきです。
JCOG0602試験（301例）：この日本での研究では、NACTが手術侵襲度の低下と関連し、術後有害事象と輸血の減少につながることを示しました。中央全生存期間はPDS群49.0ヶ月対NACT群44.3ヶ月、無増悪生存期間はそれぞれ15.1ヶ月対16.4ヶ月でした。
SCORPION試験（171例）：このイタリアの研究では、NACT後の完全切除率が有意に高かった（67.0%対PDS47.6%）。有害事象プロファイルも大きく異なり、NACT群で術後合併症が有意に少なかった（9.5%対46.4%）。中央無増悪生存期間（15対14ヶ月）および全生存期間（41対43ヶ月）に差は認められませんでした。
手術的考慮事項と転帰
腫瘍の完全切除（肉眼的残存病変なし）の達成能力は、化学療法前後にかかわらず、生存転帰を決定する最も重要な単一因子であり続けています。研究は一貫して、術後に肉眼的残存病変のない患者が有意に良好な転帰を示すことを明らかにしています。
最適な転帰のためには、専門的な手術技術が極めて重要です。卵巣癌手術は、高volume施設の婦人科腫瘍専門医が行うべきです。臨床試験における国や施設間の多様な転帰は、手術の質が患者の結果に与える影響を強調しています。
手術前のNACTサイクル数は重要と思われますが、最適なタイミングはまだ標準化されていません。一部の研究では、4サイクルを超えるNACTが患者転帰に悪影響を及ぼす可能性が示唆されていますが、エビデンスは一致していません。進行中の第III相試験2件（GOGER-01およびCHRONO）が、3サイクルと6サイクルのNACTのどちらが優れた結果をもたらすかを特異的に調査しています。
生活の質と合併症
生活の質に関する考慮事項は、NACTアプローチの重要な利点です。SCORPION試験では、初回手術を受けた患者と比較してNACTを受けた患者で、6つの異なる生活の質尺度において統計的改善が認められました。これは、大手術を化学療法後まで遅らせることで、治療中の日常機能と健康状態の維持に役立つ可能性を示唆しています。
複数の研究で、術後合併症率は一貫してNACTアプローチで有利です：
- EORTC 55971： 術後死亡PDS2.5%対NACT-IDS0.7%；出血7.4%対4.1%；感染症8.1%対1.7%
- CHORUS： グレード3または4有害事象PDS24%対NACT-IDS14%；周術期死亡6%対<1%
- JCOG0602： 術後グレード3または4有害事象PDS15%対NACT-IDS4.6%
- SCORPION： 主要合併症PDS46.4%対NACT-IDS9.5%
3,759例を含む17研究のメタアナリシスは、NACTがPDSと比較して周術期罹病率と30日術後死亡率が有意に低いこと確認しました。
新たな治療アプローチ
研究者らはNACTの効果を高めるいくつかの革新的アプローチを探求しています：
温熱腹腔内化学療法（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: HIPEC）： このアプローチは、手術中に加温した抗癌剤を直接腹腔内に投与します。OVHIPEC試験は有望な結果を示し、待機的腫瘍減量術中にHIPECを受けた患者は、手術単独群の33.9ヶ月に対し中央全生存期間45.7ヶ月を達成しました。しかし、患者選択と施設の専門性に関する疑問点から、これらの結果は慎重に解釈すべきです。
標的治療との併用： NACTとベバシズマブ（血管新生阻害薬）、PARP阻害剤（癌細胞のDNA修復経路を標的とする）、または免疫療法との併用に関する研究が進行中です。これらの併用療法は完全な評価が待たれますが、将来の有望な方向性を代表します。
バイオマーカー開発： 治療の個別化に役立つバイオマーカーの開発が緊急に必要です。CA-125/CEA比（25以上）は、腹膜または卵巣への転移を伴う原発性消化器腫瘍を除外するのに有用であることが示されており、NACT選択前に重要です。
術前化学療法が無効の場合
一般に高い奏功率にもかかわらず、進行卵巣癌患者の一部はNACT中または後に進行します。これは重大な臨床的課題であり、いくつかの潜在的な機序が考えられます：
- 待機的腫瘍減量術中の残存癌細胞の検出困難
- 治療耐性の高い癌幹細胞の増強
- プラチナ耐性を促進する遺伝子変異の誘導
NACTに反応しない患者では、待機的腫瘍減量術は実行可能な選択肢ではありません。これらの特に予後不良な患者は、通常プラチナ耐性として扱われ、代替治療戦略を必要とします。
患者への推奨事項
現在のエビデンスに基づき、NACT後の待機的腫瘍減量術は特定の患者群に推奨されます：
- FIGO病期IV卵巣癌患者 - 病期IV疾患の大多数の患者に対する標準アプローチとなるべき
- FIGO病期IIIC患者 で初回手術による最適減量が達成不能な場合
- 重大な併存疾患を有する患者 で直ちの大手術がリスク過大な場合
- 高齢者および全身状態不良の患者 で段階的アプローチの耐容性が良好と思われる場合
早期病期（FIGO病期IIIB以下）の患者および、完全切除可能と思われる疾患を有する良好な手術適応患者では、初回腫瘍減量術が依然として好ましいアプローチです。
研究の限界
NACTと初回手術を比較する既存の研究には、結果の解釈に影響するいくつかの重要な限界があります。多くの試験では、様々な経験レベルの外科医が治療した異なる施設からの患者が含まれており、手術転帰に変動性をもたらしました。一部の研究では初回手術群の完全細胞減量率が低く、結果が初回手術に対してバイアスされる可能性があります。
複数試験における最も重要な限界は、包含研究間の著しい不均一性であり、直接比較を困難にしています。さらに、一部の試験では特定施設での登録率が低く、結果の一般化可能性に影響する可能性があります。
多くの研究では治療無作為化前の診断手術を要求しておらず、一部患者が異なる癌種を有していた可能性があります。EORTCとCHORUS試験は、卵巣癌を装う消化器癌を同定するためにCA-125/CEA比を使用することでこの問題に対処しました。
今後の研究方向性
卵巣癌に対するNACT（術前化学療法）に関する複数の進行中試験がさらなる知見をもたらす見込みです：
TRUST試験： 初回腫瘍減量術とNACTおよびその後の間隔縮小手術後の全生存期間を比較する国際的な無作為化比較多施設共同試験。本試験は参加施設に対する厳格な品質保証基準を設けており、2019年に患者登録を完了、5年間の追跡調査を経て2024年に結果公表が予定されています。
SGOG SUNNY（SOC-2）試験： アジア諸国で実施中の無作為化第III相臨床試験。手術品質基準の高度な均質化を図り、専門卵巣癌施設のみを対象とすることで、過去の研究の限界を克服するよう特別に設計されています。
GOER-01試験およびCHRONO試験： 現在進行中の第III相無作為化試験。NACTを3コース施行する群と6コース施行する群のアウトカム比較を通じ、最適な治療期間に関する未解決課題に特化して検証を行っています。
今後の研究では、初回手術と比較してNACTの恩恵が最も大きい患者層を予測するバイオマーカーの開発、さらに標的治療や免疫療法との革新的併用療法が有益となり得る患者層の同定にも焦点を当てる必要があります。
出典情報
原題： Neoadjuvant treatment in ovarian cancer: New perspectives, new challenges
著者： Adamantia Nikolaidi, Elena Fountzilas, Florentia Fostira, Amanda Psyrri, Helen Gogas, Christos Papadimitriou
掲載誌： Frontiers in Oncology, 2022年7月26日
DOI： 10.3389/fonc.2022.820128
本患者向け記事は査読付き研究に基づき、原著論文の科学的知見とデータをすべて保持しつつ、複雑な医学情報を分かりやすく伝えることを目的としています。