骨肉腫治療の新たな地平：患者が知っておくべきこと

目次

• 骨肉腫の概要
• 病期分類と予後
• 骨肉腫治療の進歩
• 転移・再発例の治療
• 骨肉腫の遺伝学とゲノム科学
• 骨肉腫に対する免疫療法
• 患者への臨床的意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

骨肉腫の概要

骨肉腫は人類史上最も古くから知られるがんの一つで、南アフリカで発見された170万年前の人類化石や、7700万年前の恐竜標本にもその痕跡が確認されています。しかし、この長い歴史にもかかわらず、現在でも稀ながんであり、米国では年間800～900例の新規診断にとどまります。

この侵襲性の高い骨腫瘍は主に10～30歳の小児や若年成人に発生し、思春期の成長期に発症のピークを迎えます。好発部位は骨の成長が活発な領域で、膝（大腿骨遠位部や脛骨近位部）と肩（上腕骨近位部）が特に多いです。約10%の症例は60歳以上で発生し、多くは骨パジェット病に合併します。これらの症例は異なる生物学的プロセスを反映している可能性があります。

病期分類と予後

多くの患者は初期に持続的な骨の痛みを経験し、画像検査によって骨肉腫が疑われます。診断は生検で確定され、病期分類は手術方針や予後の判断に役立ちます。主な病期分類体系として、Musculoskeletal Tumor Society（MSTS）分類とAmerican Joint Committee on Cancer-International Union against Cancer（AJCC-UICC）分類の2つが用いられています。

新規診断患者の約10～15%は転移を伴って発症し、特に肺への転移が多く見られます。生存率は病状の広がりによって大きく異なります：

• 限局性疾患： 5年生存率60%
• 転移性疾患： 5年生存率20%

高悪性度骨肉腫2,260例を対象とした研究では、治療前の因子として転移の有無と軸性骨格への発生が不良な転帰と強く関連していました。治療後では、不完全な外科的切除や化学療法への反応不良が生存率の低下に関与します。

骨肉腫治療の進歩

骨肉腫治療の基本は原発巣の外科的切除です。かつては根治的切断術が標準でしたが、現在では90%の患者で患肢温存手術が行われています。これらの手術では腫瘍を完全に切除した後、骨格や軟部組織の再建を行います。

化学療法が利用可能になる前は、限局性骨肉腫患者の80%以上が2年以内に、主に肺転移により亡くなっていました。1982年に実施された画期的な無作為化多施設共同試験では、化学療法の劇的な効果が実証されました。手術後に化学療法を受けなかった患者の2年無増悪生存率はわずか17%だったのに対し、MAP化学療法（高用量メトトレキサート、ドキソルビシン、シスプラチン）を受けた患者では66%に達しました。

切除可能な骨肉腫を持つ思春期・若年成人に対する現在の標準治療は以下の通りです：

1. 術前（プレサージカル）MAP化学療法
2. 外科的切除
3. 回復後の術後（ポストサージカル）追加化学療法

高齢患者では、毒性発現率が高いため、高用量メトトレキサートはしばしば省略されます。ドキソルビシンやシスプラチンをイホスファミド、エトポシド、または両方で置き換える代替レジメンは、新規診断患者においてMAP療法より優れていることは証明されていません。

転移・再発例の治療

転移を伴って発症した患者には、限局性疾患と同様の初期アプローチが取られます：術前化学療法の後、可能であれば原発巣とすべての転移巣を切除します。明らかな病変をすべて外科的に切除することは、全生存期間の改善につながります。

再発疾患の大部分は肺転移を伴い、外科的切除が必要です。一般的な救済化学療法レジメンとしてイホスファミドとエトポシドが用いられますが、外科的切除後の全身療法による全生存期間の改善を示す証拠は限られています。転移性或いは再発性疾患の全生存期間は極めて不良で、長期生存率は20%未満です。

骨肉腫の遺伝学とゲノム科学

骨肉腫への遺伝的素因は、Li-Fraumeni症候群（TP53変異）や遺伝性網膜芽腫（RB1）患者において長らく認識されてきました。家族歴のない骨肉腫患者1,244例を対象とした最近の研究では、約25%にがん感受性遺伝子の病的な生殖細胞系列変異が認められました。

最も頻繁に認められた所見は：

• 1,004例中4.4%にTP53変異
• DNA修復遺伝子（BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、RAD51、ATM、WRN、RECQL4）における稀な病的バリアントの濃縮
• CDKN2A（サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2A）変異

骨肉腫のゲノムは極度に複雑で、広範なコピー数異常と頻繁な腫瘍抑制遺伝子の破綻を伴います。最も頻繁な体細胞変異はTP53で、大多数の腫瘍でTP53の機能喪失が認められます。細胞周期調節因子であるCDKN2AおよびRB1の変異も頻繁に見られます。

他のがんと異なり、骨肉腫ではシグナル伝達遺伝子の高頻度活性化変異はほとんど見られません。代わりに、遺伝子増幅と過剰発現による機能獲得が生じます。いくつかの標的化可能な遺伝子を含む候補経路が同定されています：

• PI3K-mTOR経路（PIK3CA、MTOR、AKT1）
• インスリン様成長因子（IGF）経路（IGF1R）
• 血管内皮増殖因子（VEGF）経路（VEGFA、KDR）
• 血小板由来増殖因子（PDGF）経路（PDGFRA）
• 細胞周期経路（CDK4、CCNE1、CCND2）

骨肉腫に対する免疫療法

免疫系を利用して骨肉腫を治療するアプローチは、このがんのゲノム的複雑性を克服する有望な方法です。しかし、これまでの結果は一様ではありません。

骨肉腫に対する免疫療法は1891年にさかのぼり、William Coleyが加熱不活化細菌毒素（コーリー毒素）を用いた腫瘍反応を報告しました。彼のデータの後ろ向き解析では、骨肉腫患者への有益性が示唆されています。

より最近では、bacille Calmette-Guérinの合成誘導体であるミファムルチド（ムラミルトリペプチド）が無作為化第II相試験で試験されました。初期報告では有益性は認められませんでしたが、追跡データでは化学療法にミファムルチドを追加することで6年全生存率が70%から78%に上昇したことが示唆されました。このわずかな改善は統計的有意差に達しなかったため、FDAは2007年に承認を却下しましたが、欧州医薬品庁は2009年に承認しました。

インターフェロンアルファ免疫療法の研究では76%の3年無イベント生存率が得られましたが、治療群間で有意差は認められませんでした。免疫チェックポイント阻害剤は初期相試験で5～10%の客観的奏効率を示し、限定的な活性が確認されています。

特定抗原を標的とするCAR T細胞療法や組換えT細胞受容体を用いた養子細胞療法には期待が寄せられており、メラノーマ関連抗原A3（MAGE-A3）特異的CD4+ T細胞による治療後、1例の骨肉腫患者で4か月間の客観的奏効が認められました。

患者への臨床的意義

本研究は骨肉腫患者にとって重要な意義をいくつか示しています：

• 遺伝子検査により約25%の患者で感受性変異が同定可能で、家族リスクの評価や将来の治療アプローチに役立つ
• 骨肉腫の極度の遺伝的複雑性は、個々の腫瘍遺伝子に基づく個別化治療の重要性を高めている
• 患者由来異種移植片（PDX）などの新技術により、臨床応用前に個々の患者腫瘍に対する標的療法の試験が可能となる可能性がある
• 免疫療法の結果はこれまで期待外れではあるが、腫瘍微小環境を改変する併用アプローチにより効果が高まる可能性がある

研究の限界

本総説は現在の骨肉腫研究におけるいくつかの限界を認めています：

• 骨肉腫の希少性により大規模臨床試験の実施が困難である
• 骨肉腫の遺伝的多様性が標的治療の開発を複雑にしている
• 多くの有望な前臨床的知見が未だ臨床的成功に結びついていない
• 免疫療法アプローチは好ましくない腫瘍微小環境条件によって制限されている
• 適切な腫瘍サンプルの取得や遺伝子解析の臨床的に意味のあるターンアラウンドタイムの達成など、個別化医療アプローチの実施には実用的な課題が残る

患者への推奨事項

本総説に基づき、骨肉腫患者は以下を考慮すべきです：

1. 包括的な遺伝子検査の検討： 遺伝性がん素因の生殖細胞系列検査と腫瘍遺伝子プロファイリングの両方が、治療決定や家族リスク評価に有用な情報を提供し得る
2. すべての治療オプションの議論： 標準的MAP化学療法、外科的アプローチ（可能な場合は温存手術）、および潜在的な臨床試験機会を含める
3. 専門施設の検討： 肉腫治療に専門知識を有する施設での治療は転帰を改善し得る
4. 臨床試験の探索： 数十年にわたる生存率の進展不足を考慮すると、新規標的療法または免疫療法を調査する臨床試験への参加は有望な新規アプローチへのアクセスを提供し得る
5. 腫瘍反応評価の要求： 術前化学療法後の腫瘍壊死率（90%以上が良好反応を示す）は重要な予後情報を提供する
6. 長期フォローアップ： 再発の定期的なモニタリングと潜在的な長期治療副作用の管理が不可欠である

情報源

原論文タイトル： New Horizons in the Treatment of Osteosarcoma
著者： Paul S. Meltzer, M.D., Ph.D., and Lee J. Helman, M.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2021年11月25日
DOI： 10.1056/NEJMra2103423

この患者向け記事はThe New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づいており、複雑な医学情報を患者と介護者にとって理解しやすい言葉に翻訳しながら、元のデータ、統計、知見のすべてを保持しています。