小児低悪性度脳腫瘍の新規分子標的治療：包括的ガイド

目次

• はじめに：小児低悪性度神経膠腫の理解
• 新規治療を推進する主要な遺伝子発見
• 分子標的治療の画期的進歩
• 詳細な治療反応データ
• 潜在的な副作用の理解
• 治療上の課題と考慮事項
• 代替治療オプション
• 新興技術とアプローチ
• 結論：小児脳腫瘍治療の未来
• 情報源

はじめに：小児低悪性度神経膠腫の理解

小児低悪性度神経膠腫は、小児および若年成人で最も頻繁にみられる中枢神経系腫瘍であり、この年齢層の脳腫瘍全体の最大3分の1を占めます。これらの腫瘍は一般的にゆっくりと成長しますが、発生部位によって重篤な症状を引き起こす可能性があり、患者の最大25％に頭蓋内圧亢進症、さらに多くの症例でてんかん発作が生じます。

多くの腫瘍は外科的に切除可能で高い治癒率を示しますが、研究によれば最大50％の患者では術後に腫瘍が残存し、約30％は外科的治療以外の追加治療を必要とします。従来のアプローチには化学療法と放射線療法が含まれていましたが、特に発達段階にある小児では重大な副作用と長期的影響をもたらします。

最近の世界保健機関（WHO）分類システムでは、これらの腫瘍を組織学的特徴と分子生物学的特性の両方に基づいて分類しており、その多くはMAPKシグナル伝達経路の異常によって引き起こされています。この理解の深化により、腫瘍増殖を駆動する遺伝子異常を特異的に標的とする分子標的治療への道が開かれました。

新規治療を推進する主要な遺伝子発見

過去20年間の画期的な研究により、小児低悪性度神経膠腫の多くがMAPK（mitogen-activated protein kinase、ミトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路の異常によって駆動されていることが明らかになりました。最も一般的な異常には、BRAF V600E点突然変異（症例の15-20％に認められる）およびBRAF融合事象、特にKIAA1549遺伝子との融合が含まれます。

研究者らはこれらの腫瘍を駆動するRAF変異を3つのクラスに分類しています。クラスI変異は持続的なBRAF活性化を引き起こす活性化点突然変異です。クラスII変異はRASシグナル伝達から独立して作用するRAF融合を含みます。クラスIII変異はRASタンパク質への不適切な結合を通じてRAF活性化を増強します。これらの区別を理解することは、どの分子標的治療が有効かを決定する上で極めて重要です。

BRAF異常を超えて、科学者らは追加の治療標的を提供する数多くの他の遺伝的駆動因子を発見しています：

• FGFR（線維芽細胞増殖因子受容体）融合
• MYB/MYBL1（骨髄芽球症転写因子ファミリー）異常
• MN1（髄膜腫1腫瘍抑制因子）融合
• NTRK（神経栄養因子受容体キナーゼ）融合
• KRAS（Kristen RAS癌遺伝子相同体）変異
• ROS1（受容体型チロシンキナーゼROS原癌遺伝子1）変異
• PRKCA（プロテインキナーゼCα）異常
• PDGFR（血小板由来増殖因子受容体）増幅

これらの発見は、医師の治療アプローチを「画一的な化学療法」から「各腫瘍の特定の遺伝子プロファイルに基づく精密医療」へと根本的に変えました。

分子標的治療の画期的進歩

最も重要な進歩は、これらの腫瘍を駆動するMAPK経路異常を特異的に標的とするBRAF阻害薬とMEK阻害薬の開発でした。臨床試験では、ダブラフェニブ（BRAF阻害薬）とトラメチニブ（MEK阻害薬）の併用療法による顕著な成功が実証されています。

画期的な第I/II相試験（NCT02124772）では、研究者らはトラメチニブ単独で13例、ダブラフェニブとトラメチニブの併用で36例の患者を治療しました。結果は劇的に異なり、無増悪生存期間はトラメチニブ単独群で16.4か月、併用療法群では36.9か月でした。

これに続いて、さらに大規模な第II相試験（NCT02684058）が実施され、併用療法と従来の化学療法が直接比較されました。この試験では110例の患者を2:1の比率で無作為化し、ダブラフェニブ＋トラメチニブまたはカルボプラチン＋ビンクリスチンの標準化学療法のいずれかを受けるように割り付けました。結果は診療慣行を変えるものであり、適格患者における新たな標準治療を確立しました。

V600E変異ではなくBRAF融合を有する腫瘍に対しては、トボラフェニブのような新規薬剤が印象的な結果を示しています。このpan-RAF阻害薬は、BRAF融合を有する再発/難治性小児低悪性度神経膠腫に対して、全奏効率51％を示した第2相試験に基づき、最近FDA承認を受けました。

詳細な治療反応データ

臨床試験結果は、分子標的治療が従来の化学療法よりも優れていることを示す説得力ある証拠を提供しています。ダブラフェニブ＋トラメチニブと化学療法を比較した第II相試験では、18.9か月時点の全奏効率は分子標的治療群で47％、化学療法群ではわずか11％でした。

おそらくさらに重要なことに、分子標的治療群での反応は治療開始後4か月以内にほとんど発生しており、家族は比較的迅速に結果を確認できたことを意味します。無増悪生存期間は、分子標的治療群で20.1か月、化学療法群で7.4か月と有意に長くなりました。

視神経路を侵す腫瘍患者では、分子標的治療により視覚転帰が劇的に改善しました。ダブラフェニブ＋トラメチニブ投与患者の34％で視力が改善したのに対し、化学療法投与患者ではわずか11％のみでした。これは、永続的な視力喪失に直面する可能性のある小児にとって極めて重要な生活の質の改善を表しています。

他の分子標的薬も特定の状況で有望な結果を示しています：

• セルメチニブは、手術不能な叢状神経線維腫を有する神経線維腫症1型患者において84％の3年無増悪生存率を達成
• トラメチニブ単剤療法は、進行性低悪性度神経膠腫および膠神経細胞腫における増悪までの時間延長に有効性を示した
• mTOR経路を標的とするエベロリムスは、再発または進行性低悪性度神経膠腫において11.1か月の中間無増悪生存期間を示した

潜在的な副作用の理解

分子標的治療は一般に従来の化学療法よりも好ましい副作用プロファイルを有しますが、依然として家族が理解すべき独自の課題を提示します。MEK阻害薬の最も一般的な副作用には体重変化が含まれ、最大57％の患者で体重増加、19％で体重減少が経験されます。

他の頻繁に報告される副作用には以下が含まれます：

• 薬剤誘発性好中球性小葉性脂肪織炎による爪周囲炎
• 下痢および胃腸不快感
• CPK（クレアチンホスホキナーゼ）値上昇
• 皮膚乾燥および発疹
• 毛髪色変化（特にトボラフェニブで）
• 倦怠感およびエネルギーレベル低下
• 貧血およびその他の血算変化

興味深いことに、医師はこれらの薬剤を投与されている一部の小児で成長速度の低下を認めており、注意深いモニタリングと潜在的な投与量調整が必要です。重要な点として、これらの薬剤を投与されている成人では心筋症が報告されていますが、この副作用は現在までのところ小児患者では観察されていません。

エルダフィチニブのようなFGFR阻害薬では、低リン血症および骨発達に関する特定の懸念を含む追加的な独自の副作用が観察されており、ある研究では7例中3例の小児で大腿骨頭すべり症および線形成長速度の増加が報告されています。

治療上の課題と考慮事項

分子標的治療には興奮すべき進歩があるにもかかわらず、いくつかの重要な課題が残っています。治療中に最大28％の患者で耐性が発現し、多くの場合、並行経路の活性化または腫瘍環境における免疫抑制細胞の動員を通じて生じます。

おそらく最も懸念される現象は、専門家が「リバウンド増殖」と呼ぶもの—治療中止後の急速な腫瘍再増殖—です。研究によれば、76.5％の患者が急速な進行（治療中止後3か月以内に25％超の増殖と定義）を経験し、中間進行時間はわずか2.3か月でした。しかし、励みになるニュースは、同じ治療を再開した場合、最大90％の患者が再び反応することです。

研究者らはなぜこのリバウンドが発生するのか理解しようとしています。初期の実験室研究は、MAPK阻害が撤回されたときの上流活性化因子の蓄積による可能性を示唆しています。また、治療中止後の腫瘍環境におけるミクログリア活性の増加など、免疫系の関与の証拠もあります。

医学界はこれらの現象に対する標準化された定義を開発中です：

• 耐性：MAPK阻害薬治療中における腫瘍増殖（25％超の増加）
• リバウンド：治療中止後3か月以内の既存病変の25％超の増殖
• 再増殖：治療中止後6か月後の25％超の増殖または新病変

これらの区別は、おそらく異なる生物学的機序を表し、異なる管理アプローチを必要とする可能性があるため重要です。

代替治療オプション

分子標的治療が最も興奮すべき最近の進歩を表していますが、他の治療オプション、特に同定可能なMAPK経路異常を有さない腫瘍や分子標的治療が利用できない場合において重要であり続けています。

VEGF（血管内皮増殖因子）を阻害する薬剤であるベバシズマブは、難治性または進行性症例において有効性を示しています。メタ分析によれば、ベバシズマブにより最大半数の患者が疾患安定を達成し、治療中に進行を示したのはわずか8％でした。

特に視神経路膠腫に対して、ベバシズマブは視力保存において印象的な結果を示しています。進行性視神経路腫瘍17例を対象としたある研究では、14例で視力または視野が安定または改善し、改善は通常2.7か月以内に認められました。33例を対象としたより大規模な多施設共同試験では、74.4％で視力が安定し、20.5％で改善が認められました。

これらの研究におけるベバシズマブによる無増悪生存率は、18か月時点で70.9％、36か月時点で38％でした。頚髄延髄脳幹低悪性度神経膠腫では、ある後方視的レビューにおける6例全例で画像所見上の反応と脳神経障害の改善が認められ、7か月の追跡時点で臨床的に安定していました。

従来の化学療法レジメン、特にカルボプラチン/ビンクリスチンおよびビンブラスチンベースのプロトコルは、分子標的治療が進行中の臨床試験を通じて前線設定でさらに研究されている間、特に治療において役割を果たし続けています。

新興技術とアプローチ

薬剤の進歩に加え、新技術により小児低悪性度神経膠腫の診断と治療が向上しています。リキッドバイオプシー（液体生検）は、初期診断と治療反応のモニタリングの両方に対する非侵襲的方法として検討されています。このアプローチは、BRAF融合やV600E変異などの一般的な遺伝子変異を有する腫瘍において特に有望です。

レーザー間質熱療法（LITT）は、局所腫瘍制御のための別の革新的アプローチです。この技術は、焦点を合わせたレーザーエネルギーを送達して腫瘍組織を破壊する光ファイバーの定位的設置を含みます。現在は限られた施設でしか利用できませんが、外科的に到達が困難な深部に位置する非囊胞性小腫瘍に対して特に有用である可能性があります。

集束超音波技術は、血液脳関門を一時的に開放して特定の脳領域への薬剤送達を増強する可能性について研究されています。初期研究では、このアプローチが腫瘍環境からのリキッドバイオプシー検体採取を促進する可能性も示唆されています。

これらの技術的進歩は、これらの腫瘍の分子的理解と相まって、効果を最大化し副作用を最小化する個別化治療アプローチに対する前例のない機会を創出しています。

結論：小児脳腫瘍治療の未来

小児低悪性度神経膠腫へのアプローチは、非特異的化学療法から各腫瘍の遺伝子プロファイルに基づく精密医療へと、パラダイムシフトを遂げています。BRAF阻害薬やMEK阻害薬などの標的療法の開発は、特定の遺伝子変異を有する小児患者の転帰を劇的に改善しました。

最適な治療期間、併用療法、長期的影響については未解決の疑問が残るものの、これまでの進歩は並外れています。現在の臨床試験では、新世代の阻害薬、併用アプローチ、およびこれらの新規治療を従来の治療法とどのように統合するかが探求されています。

おそらく最も重要なことは、これらの進歩が生存率統計だけでなく脳腫瘍患児の生活の質（QOL）も改善している点です。視機能、認知機能、正常な発達の維持は、希望的な願望ではなく現実的な目標となりつつあります。

研究が継続する中で、さらに洗練された治療アプローチ、耐性機序のより良い理解、そして最終的には長期的後遺症の少ないより多くの治癒が期待できます。小児脳腫瘍に対する精密医療の時代は真に到来し、これらの診断に直面する子どもと家族に新たな希望をもたらしています。

出典情報

原論文タイトル： Novel therapies for pediatric low grade glioma

著者： Dardan Demaliaj and Sharon L. Gardner

掲載誌： Current Opinion in Neurology 2024, 37:702–707

DOI： 10.1097/WCO.0000000000001319

この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、複雑な医学情報を患者と家族が理解しやすいようにしながら、原論文のすべての科学的データと知見を保持することを目的としています。