初期治療が効かなくなったホルモン陽性転移性乳がんの新たな治療選択肢

目次

• はじめに：ホルモン陽性乳がんの理解
• CDK4/6阻害薬：現在の標準治療
• 治療抵抗性が生じるメカニズム
• CDK4/6阻害薬治療後の治療戦略
• CDK4/6阻害薬の進行後も継続する治療
• PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路の標的化
• 患者への臨床的意義
• 研究の限界と考察
• 患者への推奨事項と次のステップ
• 情報源

はじめに：ホルモン陽性乳がんの理解

乳がんは世界的に最も多く診断されるがんであり、新規に診断される悪性腫瘍の24.5%を占めています。マンモグラフィ検診による早期発見と限局性病変に対する治療法の進歩により、死亡率は大幅に減少しています。

全乳がん症例の約70-80%がエストロゲン受容体（ER）陽性であり、そのうち65%がプロゲステロン受容体（PR）も陽性です。これらのホルモン受容体陽性腫瘍は、ER経路を直接阻害するかエストロゲン産生を抑制する各種薬剤により、ホルモン療法に対する感受性を高めることが可能です。

これらの進歩にもかかわらず、内分泌療法への抵抗性の発生は腫瘍医にとって重大な課題です。新規内分泌療法と標的薬、特にCDK4/6阻害薬の併用により長期転帰が著しく改善され、転移性乳がんの治療アプローチが変化しています。

CDK4/6阻害薬：現在の標準治療

CDK4/6阻害薬はホルモン受容体陽性HER2陰性転移性乳がんの治療に革命をもたらしました。これらの薬剤は、CDK4/6とサイクリンDの複合体の下流効果を抑制することで細胞周期ブロッカーとして作用し、G1期で細胞周期を停止させ、S期への移行とそれに続くDNA合成を阻止します。

PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3、MONALEESA-7を含む主要臨床試験では、利用可能な3種類のCDK4/6阻害薬（パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ）すべてが、閉経後および閉経前女性における一次治療として内分泌療法と併用した場合、無増悪生存期間（PFS）の一貫した改善を示しました。

MONALEESA-7および-2試験では、リボシクリブと内分泌療法の併用により全生存期間（OS）の有意な改善が報告されています。MONARCH-3試験では、アベマシクリブが中央値全生存期間で13.1か月の数値的改善を示しましたが、統計的有意差は認められませんでした。PALOMA-2試験では、パルボシクリブを一次治療として用いた場合、全生存期間の有意な改善は認められませんでした。

治療抵抗性が生じるメカニズム

内分泌療法への抵抗性はいくつかのメカニズムを通じて発現します。主な3つの過程は、エストロゲン受容体自体の変化（ERαをコードするESR1遺伝子の増幅、融合、または変異）、ER経路の調節因子の異常、および増殖因子受容体の過剰活性化など他のシグナル伝達カスケードの変化を含みます。

リガンド結合ドメインにおけるESR1変異は、ERαに影響を及ぼし内分泌療法の失敗をもたらす最も頻繁な遺伝子イベントの一つです。これらの変異はER陽性/HER2陰性転移性乳がん症例の約5%に発生します。さらに、内分泌療法抵抗性乳がんでは、ESR1遺伝子を含むより大きな染色体異常が報告されています。

CDK4/6阻害薬への抵抗性は、細胞周期調節を制御する遺伝子の変化、代替経路の活性化、および転写およびエピジェネティック修飾因子の変化を含む異なるメカニズムを通じて発現します。具体的な抵抗性メカニズムには以下が含まれます：

• CDK4/6阻害薬に抵抗性を示す患者で頻繁に認められるCCND1遺伝子（サイクリンD1をコード）の過剰発現または増幅
• パルボシクリブへの反応が限られていることに関連するCCNE1遺伝子（サイクリンE1をコード）の過剰発現
• CDK4/6自体の重要ドメインにおける活性化変異
• RB1遺伝子（網膜芽腫タンパク質）の不活性化変異または喪失
• CDK4/6阻害薬抵抗性腫瘍で認められるAKT1、AURKA、KRAS遺伝子の変異

CDK4/6阻害薬治療後の治療戦略

CDK4/6阻害薬治療後の進行において、その後の全身療法の確立されたシーケンスは現時点で存在しません。合理的な選択肢には、単剤での他の内分泌療法への切り替え、CDK4/6阻害薬の進行後も継続する治療、エベロリムス（mTOR阻害薬）との併用内分泌療法、または特定の遺伝子変異を標的とする併用療法が含まれます。

5つの主要無作為化試験（MONALEESA-2/7、MONARCH-3、PALOMA-1/2）を考慮すると、CDK4/6阻害薬による一次治療後に進行した患者の65%（範囲48-83%）が単剤内分泌療法を、44%（範囲32-73%）が化学療法を、最大38%（平均18%）がCDK4/6阻害薬を、17%（範囲14-24%）がmTOR阻害薬を受療しました。

現在の臨床現場では、単剤内分泌療法は3か月未満の短い無増悪生存期間しか提供せず、初期CDK4/6阻害薬治療後に進行した患者により良い転帰を提供できる代替治療アプローチの研究を促しています。

CDK4/6阻害薬の進行後も継続する治療

初期進行後もCDK4/6阻害薬治療を継続することが潜在的な戦略として検討されています。無作為化第II相MAINTAIN試験では、進行後に異なる内分泌療法と併用してCDK4/6阻害薬（リボシクリブ）を継続した場合、無増悪生存期間が2.5か月有意に改善することが報告されました。

具体的には、中央値無増悪生存期間は5.29か月対2.76か月（ハザード比0.59；95%信頼区間0.39-0.95、p=0.006）で、切り替え内分泌療法＋プラセボ群と比較されました。大多数の患者（83%）は以前に異なるCDK4/6阻害薬（パルボシクリブ）による治療を受けていました。

逆に、無作為化第II相PACE試験では、以前のCDK4/6阻害薬治療で進行後もフルベストラントと併用してパルボシクリブを継続した場合、無増悪生存期間（中央値4.6か月対4.8か月、ハザード比1.11）または全生存期間（中央値24.6か月対27.5か月、ハザード比1.02）において利益は認められませんでした。

同様に、PALMIRA試験では、パルボシクリブ前治療患者において、CDK4/6阻害薬パルボシクリブの再挑戦と内分泌療法の併用は、単独内分泌療法と比較して無増悪生存期間を改善しませんでした。中央値無増悪生存期間は治療群で4.9か月、対照群で3.6か月（ハザード比0.84；95%信頼区間0.66-1.07；p=0.149）でした。

PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路の標的化

別の戦略は、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達系などの他のシグナル伝達経路を標的とすることです。この経路は腫瘍の成長、増殖、生存に重要であり、その活性化は内分泌療法への抵抗性を促進する可能性があります。PIK3CA体細胞変異は乳がん発症において比較的早期のイベントであり、HR陽性/HER2陰性転移性乳がん患者の約30-50%に存在します。

アルペリシブ（PI3Kα特異的阻害薬）のフルベストラントへの追加投与を検討した第III相SOLAR-1試験では、以前の内分泌療法に抵抗性を示した閉経後患者が登録されました。PIK3CA遺伝子変異を有する患者では、アルペリシブとフルベストラントの併用療法は、フルベストラント単独と比較して無増悪生存期間が有意に改善しました（11.0か月対5.7か月；ハザード比0.65；95%信頼区間0.50-0.85；p=0.00065）。

最終的全生存期間解析では、統計的有意な改善は認められませんでしたが（ハザード比0.86；95%信頼区間0.64-1.15；p=0.15）、アルペリシブ群に無作為割り付けられた患者では全生存期間が7.9か月延長しました。SOLAR-1試験に登録された集団のごく一部（6%）のみが以前にCDK4/6阻害薬による治療を受けていました。

その後の第II相BYLieve試験は、以前にCDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用治療を受けたPIK3CA変異を有するHR陽性/HER2陰性転移性乳がん患者において、内分泌療法へのアルペリシブ追加が有効であることを確認しました。

患者への臨床的意義

これらの知見は、CDK4/6阻害薬治療後に進行したホルモン受容体陽性HER2陰性転移性乳がん患者にとって重要な意義を持ちます。研究は、治療戦略が各患者の腫瘍の特定の遺伝的特性に基づいて個別化される必要があることを示しています。

腫瘍および/または液体生検による再発および/または転移病変の遺伝子検査は、特定の薬剤への反応または抵抗性を予測し、各患者にとって最良の治療戦略を示唆する可能性があります。これには、新規経口選択性エストロゲン受容体分解剤（SERD）および新世代抗エストロゲン剤による変化したER依存性経路の標的化、または代替のER非依存性シグナル伝達経路の標的化が含まれ得ます。

PIK3CA変異を有する患者では、アルペリシブなどのPI3K阻害薬との併用療法が有望な結果を示しています。 germline BRCA1/2変異を有する患者では、オラパリブまたはタラゾパリブなどのPARP阻害薬が有効な選択肢となり得ます。これらの薬剤は単独分子として、および他の標的療法との併用として検討されており、治療失敗を克服または回避する有望なアプローチを提供しています。

研究の限界と考察

これらの知見は有望ですが、いくつかの限界を考慮すべきです。研究は全生存期間データに対して比較的短い追跡期間を有しており、一部の試験では特定の患者サブグループのサンプルサイズが小さかったです。さらに、各種CDK4/6阻害薬は異なる有効性プロファイルを持つ可能性があり、直接比較を困難にしています。

各種CDK4/6阻害薬の差異のある有効性は依然不明であり、異なる薬物動態、様々な薬力学、研究集団の違い、生存データの欠落、または有害事象による治療中止など複数の要因による可能性があります。パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブは類似の薬物動態を示しましたが薬力学は様々であり、リボシクリブとアベマシクリブはCDK6よりもCDK4に対してより選択的です。

さらに、CDK4/6阻害薬治療後の最適な治療シーケンスは依然議論の余地があり、この治療課題に直面する臨床医と患者のために明確なガイドラインを確立するためにより多くの研究が必要です。

患者への推奨事項と次のステップ

CDK4/6阻害薬治療後に進行したホルモン受容体陽性HER2陰性転移性乳がん患者に対して、いくつかのアプローチを考慮すべきです：

1. 遺伝子検査: 治療方針決定の指標となりうる特定の遺伝子変異を同定するため、腫瘍の包括的遺伝子検査（組織生検または液体生検による）について医師とご相談ください
2. 臨床試験: 新規併用療法や分子標的療法を検討する臨床試験への参加をご検討ください
3. 標的治療アプローチ: 遺伝子検査で特定の変異（PIK3CA、BRCAなど）が認められた場合、腫瘍内科医と分子標的治療薬の選択肢についてご相談ください
4. CDK4/6阻害薬の継続: 遺伝子プロファイリングの結果に基づき、特に場合によっては既存のCDK4/6阻害薬の継続、または別のCDK4/6阻害薬への変更が有益となる可能性があります
5. 併用療法: 複数の経路を同時に標的とする併用療法の選択肢を探求してください

患者様は、ご自身の癌の特性、既往の治療歴、全身的健康状態、個人的希望を考慮し、各アプローチの潜在的メリットとリスクについて医療チームと率直に議論されることが重要です。

出典情報

原論文タイトル: ホルモン受容体（HR）陽性・HER2陰性転移性乳癌に対する新規治療戦略

著者: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli

掲載誌: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611

注記: この患者向け記事は査読付き研究に基づき、複雑な科学情報を教育を受けた患者様向けに平易に解説することを目的としています。個別の医療アドバイスについては常に医療チームにご相談ください。