オファツムマブ vs テリフルノミド：多発性硬化症治療薬の比較

目次

• 背景：MS治療の選択肢を理解する
• 研究方法：試験デザインの概要
• 患者背景：参加者の特徴
• 主要評価項目：試験結果の詳細
• 安全性プロファイル：副作用と有害事象
• 結論：患者にとっての意義
• 試験の限界：解明されなかった点
• 患者への推奨：治療選択のポイント
• 出典情報

背景：MS治療の選択肢を理解する

多発性硬化症（MS）は、免疫系が神経線維の保護カバーを誤って攻撃する複雑な神経疾患です。研究により、免疫細胞の一種であるB細胞がこの過程で重要な役割を果たすことが示されています。オファツムマブは皮下投与の治療薬で、B細胞を特異的に標的として減少させます。完全ヒト型抗体であり、他の類似薬とは異なる方法でB細胞のCD20受容体に結合します。

テリフルノミドは1日1回の経口薬で、ピリミジン合成を阻害する異なる機序で作用します。これによりT細胞とB細胞の両方の活性化が抑制されます。両薬剤とも再発型多発性硬化症の治療に承認されていますが、本研究まで大規模臨床試験での直接比較は行われていませんでした。

これまでの研究では、テリフルノミドはインターフェロンや酢酸グラチラマーなどの従来の注射薬と同等の効果を示す一方、新しい経口薬やモノクローナル抗体より効果が劣る可能性が示唆されていました。本研究は、患者と医師がより情報に基づいた治療選択を行うための直接比較データを提供することを目的としています。

研究方法：試験デザインの概要

ASCLEPIOS IおよびII試験は、世界中の複数の医療機関で実施された2つの同一の第III相臨床試験です。二重盲検二重擬似試験として設計され、患者も研究者も治療の割り付けを知りません。患者は両方の有効成分または両方のプラセボを受けることで、盲検性が維持されました。

患者は無作為に以下のいずれかに割り付けられました：

1. 皮下投与オファツムマブ（初回投与後、20mgを4週間毎に投与：初回、7日目、14日目に負荷投与）＋経口プラセボ
2. 経口投与テリフルノミド（14mgを毎日投与）＋皮下投与プラセボ

治療期間は最長30ヶ月で、中央値1.6年の追跡期間でした。患者は医師の監督下で最初の1ヶ月後に自己注射の方法を学びました。試験は、両治療間の年間再発率に40%の差を検出するよう設計され、統計的検出力90%以上を有していました。

研究者は以下の複数の項目を評価しました：

• 年間再発率（年間の確認済みMS再発数）
• 3ヶ月および6ヶ月で確認された障害の進行
• 6ヶ月で確認された障害の改善
• 脳病変と容積変化のMRI測定
• 神経フィラメント軽鎖（神経損傷のバイオマーカー）の血中濃度
• 安全性と副作用プロファイル

患者背景：参加者の特徴

試験には合計1,882例の患者が参加しました（オファツムマブ群946例、テリフルノミド群936例）。参加者は18-55歳で、再発型多発性硬化症（再発寛解型MSおよび活動性のある二次進行型MS）と診断されていました。

試験開始時の主な患者背景：

• 平均年齢：治療群間で37.8-38.9歳
• 約68%が女性
• 94%が再発寛解型MS、6%が活動性二次進行型MS
• 発症からの平均期間：8.2-8.4年
• 診断からの平均期間：5.5-5.8年
• 約40%が既往の疾患修飾治療未経験
• 平均拡大障害ステータススケール（EDSS）スコア：2.86-2.97（中等度障害）

患者は試験参加前1年間に平均1.2-1.3回の再発を経験していました。約60%はベースラインMRIでガドリニウム増強病変が認められず、参加者間で疾患活動性のレベルが様々であることを示していました。

主要評価項目：試験結果の詳細

結果は、両試験および複数の評価項目において、オファツムマブの優れた効果が一貫して示されました。主要評価項目である年間再発率は、両治療間で顕著な差を示しました。

ASCLEPIOS I試験：

• オファツムマブ群：年間0.11回再発
• テリフルノミド群：年間0.22回再発
• 差：-0.11（95%信頼区間：-0.16～-0.06）
• 統計的有意性：P<0.001（高度に有意）

ASCLEPIOS II試験：

• オファツムマブ群：年間0.10回再発
• テリフルノミド群：年間0.25回再発
• 差：-0.15（95%信頼区間：-0.20～-0.09）
• 統計的有意性：P<0.001（高度に有意）

両試験のデータを統合すると、障害関連の転帰もオファツムマブで良好でした：

• 3ヶ月確認障害悪化：オファツムマブ10.9% vs テリフルノミド15.0%（ハザード比0.66、P=0.002）
• 6ヶ月確認障害悪化：オファツムマブ8.1% vs テリフルノミド12.0%（ハザード比0.68、P=0.01）
• 6ヶ月確認障害改善：オファツムマブ11.0% vs テリフルノミド8.1%（ハザード比1.35、P=0.09）

MRI結果はオファツムマブで顕著な効果を示しました：

• スキャンあたりのガドリニウム増強病変数：オファツムマブ0.03-0.05 vs テリフルノミド0.24-0.51（率比0.10-0.11、P<0.001）
• 新規/増大T2病変の年間率：オファツムマブ0.72-1.41 vs テリフルノミド4.00-5.01（率比0.18-0.28、P<0.001）
• 血清神経フィラメント軽鎖レベル（神経損傷のバイオマーカー）は3ヶ月以降でオファツムマブ群で有意に低値
• 脳容積変化は治療間で有意差なし

安全性プロファイル：副作用と有害事象

両治療とも全体的に良好な安全性プロファイルを示しましたが、特定の副作用にいくつかの差異が認められました。最も注目すべき差異は注射関連反応で、オファツムマブでより頻繁に見られました。

主な安全性所見：

• 注射関連反応：オファツムマブ20.2% vs テリフルノミド（プラセボ注射）15.0%
• 重篤な感染症：オファツムマブ2.5% vs テリフルノミド1.8%
• いずれの治療でも予期せぬ安全性シグナルは出現せず
• 安全性プロファイルはこれらの薬剤について既知の情報と一致

両治療間で重篤な感染症率が類似している点は特に注目に値します。オファツムマブのようなB細胞枯渇療法は感染リスクが高いと予想されますが、感染率が同等であったことは、オファツムマブの標的機序が感染防御能を過度に損なうことなく効果を発揮することを示唆しています。

結論：患者にとっての意義

この直接比較は、オファツムマブが多発性硬化症の疾患活動性の複数の重要な指標においてテリフルノミドより有効であるという強力なエビデンスを提供します。年間再発率の約50%減少は、患者の生活の質に大きな影響を与える可能性のある臨床的に意味のある差異を示しています。

障害関連の転帰は特に重要です。長期的な障害の蓄積を防ぐことはMS治療の主要な目標です。オファツムマブによる障害進行リスクの32-34%減少は、この治療が永続的な神経損傷に対するより優れた長期的保護を提供する可能性を示唆しています。

MRI結果は臨床所見を支持する生物学的エビデンスを提供し、オファツムマブ群で炎症活動性と病変形成が実質的に減少したことを示しました。神経フィラメント軽鎖レベルの減少は、オファツムマブがMSの基礎となる神経損傷過程をより効果的に抑制することをさらに支持します。

試験の限界：解明されなかった点

これらの試験は貴重な比較データを提供しますが、いくつかの限界を考慮すべきです。約1.6年の追跡期間は、数十年にわたって進行するMSのような慢性疾患にとって比較的短いと言えます。長期的なデータは、これらの治療が長期にわたってどのように比較されるかを理解するために必要です。

試験は特定の併存疾患を有する患者や特定の既往治療を受けた患者を除外したため、結果が臨床現場の全てのMS患者に完全に適用できるとは限りません。さらに、研究対象は主に再発寛解型MS患者であったため、再発活動のない進行型の患者への適用性は低い可能性があります。

二重擬似試験デザインにより、全ての患者が注射と錠剤の両方を受けたため、患者が通常一つの剤形のみを受ける実際の臨床現場への結果の適用性に影響する可能性があります。注射療法対経口療法に関する患者の嗜好は本研究では評価されませんでした。

患者への推奨：治療選択のポイント

これらの知見に基づき、患者と臨床医は治療選択において以下の要因を考慮すべきです：

1. 効果の優先度：再発減少と障害保護の最大化が主要目標の場合、オファツムマブは優れた有効性を示しました
2. 投与方法の嗜好：オファツムマブは初期負荷投与後月1回の皮下注射が必要、テリフルノミドは毎日の経口薬です
3. 副作用プロファイル：オファツムマブは注射反応の頻度が高く、両者とも感染リスクは類似しています
4. 個別のリスク因子：個人の病歴と特定の懸念事項を神経科医と共有し、共同で決定することが重要です
5. 保険適用：保険承認や自己負担費用などの実際的な考慮事項が治療選択に影響する可能性があります

これらの結果は、これら2つの治療アプローチを比較するための利用可能な最高品質のエビデンスを提供します。テリフルノミドを服用中で疾患活動性が持続する患者は、オファツムマブ或其他の高効力治療への変更がより良い疾患コントロールを提供できるかどうかを医師と相談する価値があります。

出典情報

原論文タイトル： Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis

著者： S.L. Hauser, A. Bar-Or, J.A. Cohen, G. Comi, J. Correale, P.K. Coyle, A.H. Cross, J. de Seze, D. Leppert, X. Montalban, K. Selmaj, H. Wiendl, C. Kerloeguen, R. Willi, B. Li, A. Kakarieka, D. Tomic, A. Goodyear, R. Pingili, D.A. Häring, K. Ramanathan, M. Merschhemke, and L. Kappos, for the ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups

掲載誌： New England Journal of Medicine 2020;383:546-57

DOI： 10.1056/NEJMoa1917246

この患者向け記事は、主要医学雑誌で査読を受けた研究に基づいています。元のデータと知見をすべて保持しながら、患者と介護者が情報を理解しやすいように配慮されています。