卵巣組織凍結：若年がん患者のための妊孕性温存オプション

目次

• はじめに：若年患者における本手法の意義
• がん治療が妊孕性に与える影響
• 卵巣組織凍結保存（OTC）とは
• 卵巣組織凍結の適応対象
• 患者選択の具体的基準
• 凍結技術：緩慢凍結法 vs ガラス化保存法
• 移植方法：正所移植 vs 異所移植
• 重要なリスクと安全性に関する考察
• 結論と主要なポイント
• 情報源

はじめに：若年患者における本手法の意義

小児および思春期がんは、この年齢層の多くの人々に影響を与える深刻な健康問題です。現代の治療法により生存率は劇的に向上し（特定のがんでは90%に達する）、その一方で生殖機能への悪影響という代償も伴います。

20～39歳の成人の約530人に1人が小児がんの生存者と推定されています。北米と西ヨーロッパを中心に生存率が上昇するにつれ、小児がん生存者の数も大幅に増加しています。このため、若年患者とその家族にとって妊孕性温存はますます重要な考慮事項となっています。

化学療法や放射線療法を含むがん治療は、しばしば性腺に毒性を示し、卵巣機能不全や不妊症を引き起こす可能性があります。ホルモン産生の低下により、高血圧、心血管疾患、骨粗鬆症、更年期症状のリスクが高まり、生活の質に重大な影響を与えることもあります。

がん治療が妊孕性に与える影響

卵巣は細胞傷害性の化学療法薬に対して特に脆弱です。これらの薬剤は進行性かつ不可逆的な作用を示し、原始卵胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を引き起こし、同時に抗ミュラー管ホルモンのレベルを低下させます。この過程で残存する健全な卵胞が活性化され、最終的に卵巣内の卵胞が枯渇することにつながります。

生殖能力への最終的な影響は、以下の要因に依存します：

• 薬剤の投与量と化学療法の期間
• 特定の薬剤の種類
• 治療時の患者の年齢

化学療法薬は、卵巣毒性に基づき3つのリスクカテゴリーに分類されます：

高リスク薬剤：シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ナイトロジェンマスタード、プロカルバジン、ニトロソウレア

中リスク薬剤：シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシンD

低リスク薬剤：メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、メルカプトプリン

放射線療法は原始卵胞に特に壊滅的な影響を与え、早期卵巣不全、ホルモン産生低下、子宮異常を引き起こします。骨盤または腹部が照射範囲内にある場合、思春期後の女性では10Gy以上、思春期前の女児では15Gy以上の放射線量で卵胞損傷が現れる可能性があります。

小児がんグループのガイドラインによれば、アルキル化剤の高い累積投与量、またはアルキル化剤の併用、特に腹部/骨盤または脳/頭蓋への放射線療法との併用は、卵巣ホルモン欠乏症と不妊症のリスクを著しく増加させます。

卵巣組織凍結保存（OTC）とは

卵巣組織凍結保存（OTC：Ovarian Tissue Cryopreservation）は、がん治療開始前に卵巣組織の一部または卵巣皮質全体を外科的に切除する方法です。この方法は、特に思春期前の患者に対して、いくつかの明確な利点を提供します。

他の妊孕性温存法とは異なり、OTCは卵巣刺激を必要とせず、抗がん治療を直ちに開始できます。これによりエストロゲン感受性がんを刺激する潜在的なリスクを回避でき、思春期前のがん女児にとって唯一の実行可能な選択肢となります。

この手技は卵巣皮質の原始卵胞を保存します。これらの卵胞は成熟卵子と比較して凍結傷害に対する耐性が優れており、より多くの原始卵胞を捕捉できるため、グラフトの存続期間中に妊孕性の可能性を高め、多数の体外受精（IVF）試行の必要性を減らします。

OTCの歴史的な経緯は注目に値します。この概念は1954年にラットで初めて報告されましたが、保存組織を用いた初のヒト卵巣移植は、1999年までKutluk Oktay博士によって実施されませんでした。緩慢凍結法を用いた凍結保存卵巣組織からの初のヒト生児出生は、2004年にDonnezらによって報告されました。

2018年現在、360例の自己移植が実施され、成功妊娠率は30%に達しています。卵巣組織凍結保存と自己移植後の生児出生は130例以上報告され、2020年までにその数は200例を超えました。最近の文献では、3つの臨床センターにおける60人の女性を対象とした研究で、妊娠率と生児出生率がそれぞれ50%と41%に達したことが示されています。

卵巣組織凍結の適応対象

OTCは、本質的に、思春期前の女児および性腺毒性がん治療を受ける思春期患者にとって唯一の妊孕性温存オプションです。適応は、2007年に最初に報告されたがん女児のみの症例以来、大幅に拡大しています。

最も一般的な適応には以下が含まれます：

• アルキル化剤による治療
• 同種および自家造血幹細胞移植前処置
• 卵巣指向性放射線療法
• 性腺摘出術
• 血液悪性腫瘍（白血病、骨髄異形成症候群）
• リンパ腫
• 骨腫瘍
• 神経系腫瘍（神経芽腫、中枢神経系がん）
• 肉腫
• ターナー症候群
• 良性ヘモグロビン異常症

凍結保存の適応としての悪性腫瘍の相対頻度は67%から95%の範囲です。非悪性疾患では、ターナー症候群と良性ヘモグロビン異常症が最も一般的な適応です。

一般的なガイドラインではまだカバーされていませんが、OTCはガラクトース血症など卵巣変性を引き起こす代謝疾患の若年女児にも利益をもたらす可能性があります。これらの患者は幼少期に健全な卵胞を維持しますが、保存組織からの妊娠率のさらなる評価が必要であり、この患者群に対するアプローチは実験的段階です。

患者選択の具体的基準

OTCは重要な利点を提供しますが、この手技を推奨する前に特定の適応基準を考慮する必要があります。早期卵巣不全のリスクは50%を超えるべきであり、これは残存卵巣組織の量と質、および計画されている抗がん療法の種類に基づいて推定されます。

文献では抗がん治療前のOTCに対する適切な年齢限界として15歳が示唆されていますが、一部の研究では、急性白血病のように即時の治療が必要な症例であっても、凍結保存前の治療曝露が最終的な転帰を必ずしも害しないことが示されています。

骨盤放射線療法は特別な考慮を必要とします。生殖器系は小児期の直接放射線＞25Gyに対して非常に敏感で、しばしば不妊症を引き起こします。骨盤放射線療法後の生児出生は、局所照射効果と放射線誘発性線維組織形成による移植組織の拒絶反応の可能性から、非常に稀です。

移植時の患者年齢は極めて重要であり、年齢は成功転帰と逆相関します。35歳は一般に凍結保存技術の上限と見なされます。これは女性が年齢を重ねるにつれて原始卵胞数が減少するためです。

追加の適応基準には以下が含まれます：

• 5年を超える予想生存期間
• 転移の不在
• 手術の禁忌がないこと

凍結技術：緩慢凍結法 vs ガラス化保存法

OTCには、卵巣組織の一部または卵巣皮質全体の外科的切除が含まれます。切除組織量は卵巣サイズと早期卵巣不全リスクに関連します。両卵巣切除も選択肢ですが、卵巣生検でしばしば妊孕性保持に十分です。

卵巣組織凍結保存には主に3つの技術が使用されます：

ガラス化保存法： 1985年に初報告されたこの技術は、高濃度の凍結保護剤と5000°C/分に達する急速冷却速度を用いて、氷結晶化なしに細胞をガラス様状態で固化させます。効果的ですが、より高い凍結保護剤濃度を必要とし、細胞毒性リスクを増加させます。

超急速凍結法： この技術は、ガラス化保存法よりも少ない凍結保護剤量を用いて、サンプル容器を液体窒素に直接曝露します。主に卵子および胚の凍結に使用され、卵巣組織保存にはあまり用いられません。

緩慢凍結法： 1966年に導入されたこの方法は、プログラム可能な凍結器を使用し、制御された1.5°C/分の冷却速度とガラス化保存法よりも低い凍結保護剤濃度を採用します。手順には数時間を要しますが、OTCにおいて最も一般的に使用され成功している方法です。

緩慢凍結法は、成功した卵巣卵胞保存と移植後の生児出生のために、世界的に好まれる技術です。現在のデータによれば、緩慢凍結と移植後に131例の妊娠と75例の生児出生が報告されているのに対し、ガラス化保存法技術後の出生はわずか4例です。緩慢凍結法はまた、移植後1～20ヶ月（平均時間：3～5ヶ月）以内に内分泌機能を正常に回復させます。

移植方法：正所移植 vs 異所移植

卵巣組織の再移植は、2つの主要な方法で達成可能であり、それぞれに明確な利点と考慮事項があります。

正所移植： これは卵巣組織を腹膜腔内に残存卵巣、卵巣窩、または広間膜靭帯内に移植する方法です。重要な利点は、自然妊娠による生児出生の可能性です。内分泌機能回復は症例の95%以上で起こり、移植後2～9ヶ月で開始し、最大7年間機能を維持します。

この技術による生児出生率は最大41.6%に達します。しかし、外科的手術として、合併症率は1000症例あたり2～7.1件の範囲です。現在、生児出生が主要目的である場合、正所移植が選択される方法です。

異所移植： この方法は、卵巣組織を腹膜腔外の部位、例えば皮下腹壁、腹膜下、腹直筋、または前腕に移植します。利点には、簡便さ、費用効果、侵襲性の低い手技、および骨盤癒着が正所移植を妨げる場合の実行可能性が含まれます。

主な制限は、自然妊娠が不可能であり、IVFが選択肢として残るものの経験が非常に限られていることです。異所移植は、自然内分泌機能の回復が主要な治療目標である場合に好まれます。

異所性移植による卵巣組織凍結保存（OTC）は、10歳時に組織を凍結保存した症例において、内分泌機能の回復および思春期発来が成功したと報告されています。経験は限定的ですが、卵巣機能の回復率、妊娠成功率、および生児獲得率は、成人患者で報告されている率に近いようです。

重要なリスクと安全性に関する考慮事項

他の侵襲的医療処置と同様に、卵巣組織凍結保存には、患者と家族が理解すべき特定のリスクと合併症の可能性があります。

最も重要なリスクは、卵巣組織とともに悪性細胞が再移植される可能性です。このリスクは、多くの患者が抗癌治療開始前に凍結保存を受けるため、特に重要です。リスクレベルは、癌の種類と卵巣への浸潤の程度によって大きく異なります。

低リスク悪性腫瘍（リスク<0.2%）： 早期乳癌（ステージI-III）、子宮頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、ウィルムス腫瘍。

中リスク悪性腫瘍（リスク0.2-11%）： ステージIV乳癌、ユーイング肉腫、子宮頸部腺癌、非ホジキンリンパ腫。

高リスク悪性腫瘍（リスク>11%）： 白血病、神経芽腫、バーキットリンパ腫。急性白血病の患者は特に懸念され、血液中に悪性細胞が認められるため、移植時の再移植リスクが高まります。

悪性細胞の再移植リスクが高いと判断された患者は、通常、卵巣組織凍結保存（OTC）およびその後の移植を受けるべきではありません。あるいは、卵巣内の悪性細胞を減らすために、複数回の化学療法後に卵巣組織を切除する方法もあります。

白血病の化学療法後に採取した卵巣組織による生児獲得が4例報告されていますが、化学療法が卵巣組織を損傷し、移植片の質と寿命に悪影響を及ぼすリスクがあります。癌細胞を移植しないためには、凍結保存前および再移植前の卵巣組織の徹底的な組織学的分析が不可欠です。

現在の検出方法には、組織学的分析、疾患特異的マーカーに対する免疫組織化学的検査、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）、および分子生物学的方法が含まれます。しかし、理論的に完全寛解状態の患者であっても、リスクは低いものの完全には排除できません。

結論と主なポイント

卵巣組織凍結保存（OTC）は、特に従来の卵子凍結法が適用できない思春期前の女児を含む若年癌患者における生殖機能温存の重要な進歩です。この処置は、卵巣刺激の必要性がないこと、多数の原始卵胞を保存できること、そして生殖機能と内分泌機能の両方を回復させる可能性があるという明確な利点を提供します。

世界中で200例を超える成功した生児獲得が報告され、いくつかの研究では妊娠率が50%に達しており、卵巣組織凍結保存（OTC）は臨床的に有効であることが証明されています。米国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine）は、2019年以降、この方法を安全で臨床的に認容されると位置付けています。

患者選択は依然として重要であり、癌の種類、計画されている治療、年齢、および特定のリスク因子を考慮する必要があります。悪性細胞の再移植が最も懸念されますが、注意深いスクリーニングと進歩する検出方法により、安全性は継続的に改善されています。

小児および思春期患者の癌生存率が改善し続ける中、卵巣組織凍結保存（OTC）のような生殖機能温存の選択肢は、包括的な癌治療と生存者の生活の質において、ますます重要な役割を果たすでしょう。

出典情報

原論文タイトル： Ovarian Tissue Cryopreservation in Children and Adolescents

著者： Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

掲載誌： Children 2022, 9(8), 1256

所属： Second Department of Obstetrics and Gynecology, "Aretaieion" Hospital, Faculty of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Greece

この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、原科学論文のすべての重要な知見、データポイント、および臨床的推奨事項を維持しています。