卵巣組織移植：患者のための包括的ガイド

目次

• はじめに：妊孕性温存と時間との闘い
• 研究方法
• 患者背景：対象となる方
• 移植方法と成功率
• 自然妊娠と体外受精（IVF）の比較
• 骨盤放射線療法の影響
• 化学療法が成功率に与える影響
• 安全性：がん再発リスクは極めて低い
• 臨床的意義
• 研究の限界と今後の課題
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに：妊孕性温存と時間との闘い

がん治療により妊孕性が脅かされる女性にとって、卵巣組織の凍結保存と移植は、将来の妊娠の可能性を残す重要な選択肢です。この技術では、化学療法や放射線療法の前に卵巣組織を採取・凍結し、治療後に妊娠を希望する時期に移植します。

欧州5施設では7,800人以上の女性が卵巣組織凍結を受けていますが、移植症例はより限られています。本総説は、卵巣組織移植を受けた285名の女性のデータを統合し、この技術から現実的に期待できる成果について、現時点で最も包括的な知見を提供します。

本研究では、以下の重要なポイントに焦点を当てています：最適な手術手法、自然妊娠と体外受精（IVF）の成功率、化学療法の影響、骨盤放射線療法の重大な影響、そして最も重要な点として、移植によるがん再発リスクの低さです。

研究方法

欧州5つの主要不妊治療施設の研究者が協力し、卵巣組織移植に関する豊富な経験を統合しました。参加施設は、デンマーク（62症例）、スペイン（53症例）、ベルギー（29症例）、フランス（53症例）、およびドイツ、スイス、オーストリアにまたがるFertiPROTEKTネットワーク（88症例）です。

本研究では、患者背景、凍結・移植手技、妊娠および出生転帰に関するすべての利用可能なデータを分析しました。また、卵巣組織移植に関するすべての査読付き論文を徹底的に調査し、知見がこの分野の現状を反映するようにしました。

この協力的アプローチにより、単一施設では得られない大規模な患者群の分析が可能となり、成功率、合併症、転帰に影響する因子について信頼性の高い統計が得られました。各患者のがん種、治療歴、凍結時および移植時の年齢、その後の妊孕性転帰に関する詳細情報を検討しました。

患者背景：対象となる方

本研究の285名の女性は、様々な医学的状況から妊孕性を温存しようとする多様な患者群を代表しています。大多数（88.7%）が悪性疾患、11.3%が非悪性疾患（ただし妊孕性を脅かすもの）でした。

がん患者の中で最も多かった診断は：

• 血液悪性腫瘍（悪性症例の37.2%）：ホジキンリンパ腫（24.6%）、非ホジキンリンパ腫（11.2%）、白血病（1.4%）
• 乳がん（悪性症例の33.3%）
• 消化管がん、子宮頸がん、境界悪性卵巣腫瘍、ユーイング肉腫など

非悪性疾患では、ヘモグロビン異常症（全患者の3.1%）、自己免疫疾患（3.1%）、再生不良性貧血（1.7%）が多く見られました。組織凍結時の平均年齢は29.3歳、初回移植時は34.6歳でした。

大多数の患者（81.2%）は移植前に早発卵巣不全（早期閉経）を経験しており、18.8%は月経不順を示すものの不妊症の証拠（多くの場合、IVF失敗後）がありました。59名が2回目、7名が3回目の移植を受けており、複数回の試行が必要な場合があることが示唆されています。

移植方法と成功率

研究者らは、凍結卵巣組織を移植するための異なる外科的アプローチを比較しました。圧倒的多数（97.5%）の患者が、卵巣が通常存在する骨盤領域への移植（同所性移植）を受けました。異所性移植（骨盤腔外、例えば前腕や腹壁）のみを受けたのは5名、両方を受けたのは3名でした。

同所的手技の内訳は：

• 16.7%が皮質除去卵巣の露出髄質への移植
• 62.7%が新たに作成された腹膜窓への移植
• 20.4%が卵巣髄質と腹膜窓の両方への移植

生児出生率はこれらの同所的手法間で顕著に類似しており：卵巣への移植で30.5%、腹膜で34.8%、併用手法で34%でした。決定的に、異所性移植から成功した妊娠は一例もありませんでした。これは、組織を骨盤領域に戻すことが優れた結果をもたらすことを明確に示しています。

全体として、285名中26%の女性が1人以上の健康な赤ちゃんを出産し、合計95名の新生児が生まれました。8名の女性が複数回の出産を経験しました。成功率は、移植前に何らかの卵巣機能を有していた女性（30.6%）で、完全な早発卵巣不全の女性（25.4%）よりわずかに高かったですが、この差は統計的有意ではありませんでした。

自然妊娠と体外受精（IVF）の比較

本研究は、卵巣組織移植後の自然妊娠とIVF転帰の間に顕著な差があることを明らかにしました。妊娠率は類似（自然40%対IVF36%）していましたが、生児出生率は自然妊娠で高く（30%対21%）、流産率は低く（10%対18%）でした。

妊娠に成功した女性は、組織凍結時に有意に若年（平均26.9歳対非妊娠達成群29.8歳）でした。この年齢差はIVF群で特に顕著で、成功出産の上限年齢は凍結時33歳でした。

IVF結果はいくつかの課題を明らかにしました：

• IVF患者のわずか50%が、複数回の刺激試行にも関わらず胚移植を受けた
• 採取時の卵胞の31%が空（卵子を含まない）であった
• 採取卵子のわずか32%が生存可能胚に発達した
• 胚移植を達成した群の37%で妊娠が流産に終わった

これらの数字は、移植後女性の劇的に減少した卵巣予備能を反映しています。理想的条件でも、患者は元の卵巣組織機能の5-8%しか回復しない可能性があります。これが、これらの女性が不妊治療において「低反応者」と見なされる理由です。

骨盤放射線療法の影響

骨盤放射線療法は移植成功率に劇的に影響します。移植前に骨盤放射線療法を受けた36名（研究群の12.6%）の中で、成功率は線量とがん種に基づき大きく変動しました。

通常高線量放射線を受ける肛門がんまたは子宮頸がんの女性（15名）では、成功した生児出生は一例もありませんでした。減量線量を受ける大腸がん患者（8名）では12.5%の成功率でした。全身照射（骨盤線量は低い）を受けるリンパ腫や白血病などの全身性疾患患者では、最高の転帰で50%の成功率でした。

高線量放射線後成功率が減少する理由は：

• 移植片への血液供給を減少させる骨盤組織の線維化（瘢痕化）
• 妊娠維持能力に影響する子宮への潜在的な損傷
• 骨盤領域全体の一般的な組織損傷

研究は、骨盤/腹部への2.5 Gy超の放射線量が早産及び低出生体重児のリスクを増加させることを示しています。子宮への5 Gy超の線量は、低出生体重児リスクが6.8倍、早産リスクが3.5倍と著しく高リスクを生み出します。

化学療法が成功率に与える影響

放射線とは異なり、組織凍結前の化学療法は、使用された特定の薬剤と総投与量に依存し、必ずしも移植成功を損なうわけではありません。本研究は、組織凍結前の化学療法がその後の成功妊娠を妨げないことを発見しました。

特定の化学療法薬は他より卵巣に対し損傷性が高いです。アルキル化剤、特にシクロホスファミドは、用量依存的に休止卵胞に最も損傷を与えます。より高い累積用量はより多くの卵巣損傷を引き起こしますが、凍結と移植を生き延びた組織は依然として効果的に機能し得ます。

研究は、成功が注意深い患者選択に依存することを強調します。理想的な候補は、35歳未満（卵巣予備能が比較的高い時点）、治療から少なくとも50%の早発卵巣不全リスクを有する者、及び基礎疾患からの5年生存現実的機会を有する患者です。

安全性：がん再発リスクは極めて低い

患者にとって最も重要な発見の一つは、凍結組織の再移植によるがん再発リスクが極めて低いことです。現在のデータによると、リスクは最小限に思われ、この処置を検討する女性に大きな安心感を与えるべきです。

この安全実績は、37.2%の患者が（白血病やリンパ腫などの）血液悪性腫瘍を有しており、理論的に卵巣組織にがん細胞が存在し得たことを考慮すると特に顕著です。これらの主要施設で開発された厳格なスクリーニングと安全プロトコルが、このリスクを効果的に最小化しました。

優れた安全プロファイルは、卵巣組織移植を、以前は組織再移植を含む妊孕性温存アプローチから除外されていた血液がん患者に対しても実行可能な選択肢とします。

臨床的意義

この大規模共同研究は、妊孕性温存を検討する患者にいくつかの重要な洞察を提供します：

第一に、卵巣組織移植は、欧州主要施設で実験的から確立された実践へ移行し、予測可能な成功率を有します。26%の全体生児出生率は、そうでなければ生物学的子供を持つ機会のない女性にとって実質的な成果です。

第二に、本処置はほぼ全ての女性で卵巣機能を正常に回復させ、内分泌機能は通常移植後4-5ヶ月以内に再開します。これは自然月経周期が再開し、妊孕性可能性と自然ホルモン産生の両方を提供することを意味します。

第三に、自然妊娠は体外受精（IVF）よりも良好な転帰をもたらすことから、患者は不妊治療を直ちに開始する前に、自然妊娠のための時間を確保すべきです。これらの患者においては、現行のIVFプロトコルよりも、生体の自然選択プロセスの方が生存可能な卵子を識別する能力に優れていることが示唆されます。

最後に、本手技はがん再発リスクに関して極めて安全であり、組織内に微小がん細胞が存在する可能性のある血液がん患者に対しても適応となり得ます。

研究の限界と今後の課題

本研究は卵巣組織移植に関する最大規模の統合経験を代表するものではあるが、いくつかの限界を認識すべきです。データは豊富な経験を有する5つの先進的欧州施設に由来するため、結果が全ての医療施設に一般化できるとは限りません。

また、本研究はこの技術に関する初期段階の経験を反映しています。技術の進歩に伴い、現在の26%という活産率はさらに向上する可能性が高いです。卵胞の凍結および移植中の生存率改善に焦点を当てた研究が継続されており、この分野は急速に進化しています。

さらに、移植組織から出生した児に関する長期データは依然として限られているものの、本研究グループで出生した95例の児において、現在まで異常の報告はありません。これらの児の継続的な追跡調査が重要です。

今後の研究では、これらの患者におけるIVF成績不良の課題に対処する必要があります。可能な解決策として、異なる刺激プロトコル、採取時期の最適化、および黄体（妊娠を維持するためのプロゲステロンを産生する）のサポート改善などが挙げられます。

患者への推奨事項

本総説に基づき、卵巣組織移植を検討している患者は以下の点を遵守すべきです：

1. 可能な限り若年時に組織を凍結する—35歳以降では成功率が著明に低下し、40歳以降の凍結では成功の可能性は極めて低い
2. 骨盤放射線療法の影響を考慮する—高線量の骨盤放射線療法が計画されている場合、成功率は劇的に低下する（ただし不可能ではない）
3. まず自然妊娠を試みる—これらの患者では自然妊娠がIVFよりも良好な転帰をもたらす
4. 複数回の周期が必要となる可能性を理解する—多くの患者は成功を得るために複数回の移植を要する
5. 経験豊富な施設を選択する—成功率はこれらの技術に関する施設の経験によって大きく異なる

患者はまた、本手技が妊孕性を回復させる一方、自然な生殖寿命を延長するものではないことを認識すべきです。30歳で組織を凍結した女性は、移植時には実質的に30歳の卵巣予備能を有しますが、30代後半または40代まで妊娠を遅らせた場合、加齢に伴う妊娠合併症に依然として直面することになります。

情報源

原論文タイトル： Transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a series of 285 women: a review of five leading European centers

著者： Marie-Madeleine Dolmans, Michael von Wolff, Catherine Poirot, Cesar Diaz-Garcia, Luciana Cacciottola, Nicolas Boissel, Jana Liebenthron, Antonio Pellicer, Jacques Donnez, Claus Yding Andersen

掲載誌： Fertility and Sterility, Volume 115, Issue 5, May 2021, Pages 1102-1115

注記： 本患者向け記事は、アメリカ生殖医学会公式誌Fertility and Sterilityに掲載された査読付き研究に基づきます。情報は患者教育のために包括的に翻訳されたものであり、原研究のすべての科学的知見、データ、結論を保持しています。