悪性黒色腫（メラノーマ）治療の最新動向：患者が知っておくべきこと

目次

• はじめに：変革の10年
• 悪性黒色腫の病期分類：精度の向上
• 悪性黒色腫の分子学的特徴
• 外科的治療：低侵襲アプローチ
• チェックポイント免疫療法：治療の革新
• BRAF変異に対する分子標的療法
• その他の分子標的療法
• 術後補助療法
• 結論と今後の展望
• 情報源

はじめに：変革の10年

悪性黒色腫の発生率は世界的に増加傾向にある一方で、治療の状況はこの10年間で劇的に変化しました。科学的な進歩により、進行性悪性黒色腫の致死性は大幅に低下しています。

悪性黒色腫研究から得られた知見は、免疫系ががんと戦う仕組みの理解を深め、免疫療法をがん治療の主要なアプローチの一つとして確立させました。2004年当時、悪性黒色腫に対する全身療法で生存利益が確認されたものはありませんでしたが、現在では少なくとも4つの免疫療法レジメンと3つの分子標的療法レジメンが、全生存期間と無増悪生存期間を有意に延長しています。

本稿では、悪性黒色腫の病期分類法の変更、外科的治療の改善、高リスクおよび進行性悪性黒色腫に対する全身療法の画期的な進展を含む、最近の治療の進歩を概説します。

悪性黒色腫の病期分類：精度の向上

現在の第8版American Joint Committee on Cancer（AJCC-8）悪性黒色腫病期分類システムは、精密医療における重要な進歩を代表しています。このシステムは、センチネルリンパ節生検を含む現代的外科療法を受けた46,000人以上の患者データに基づいています。

病期分類システムは従来のTNM（腫瘍・リンパ節・転移）分類を維持しつつ、これらのカテゴリー間の相互作用を組み込むことで、最終病期をより正確に決定します。センチネルリンパ節状態の組み込みは、リンパ節陰性疾患と陽性疾患をより明確に区別できるため、予後情報を大幅に改善しました。

原発巣の特徴（浸潤深度、潰瘍の有無、分裂像数）は、リンパ節転移のリスク推定に利用できます。現在の標準的診療では侵襲性が高いため、ほとんどの患者で回避される完全リンパ節郭清を必要としない、将来の病期分類システムが開発中です。

悪性黒色腫の分子学的特徴

分子解析は悪性黒色腫治療において重要性を増していますが、現行のAJCC-8病期分類システムにはまだ分子特性は含まれていません。遺伝子発現プロファイリングの後ろ向き評価は、予後判定の改善と陽性センチネルリンパ節発見確率の推定において有望な結果を示しています。

遺伝子発現プロファイリングシグネチャーは、センチネルリンパ節生検や補助的全身療法の患者選択に役立つ可能性がありますが、このアプローチを検証するためには追加の前向き評価が必要です。分子評価により、悪性黒色腫が固形腫瘍の中で最も高い変異負荷の一つを持つことも明らかになっています。

この高い変異負荷は、宿主免疫応答のネオ抗原源として機能し、免疫療法への反応を予測する可能性があるとされています。悪性黒色腫の変異の大部分はがん成長を駆動しない「パッセンジャー変異」ですが、いくつかの「ドライバー変異」は薬剤で標的化でき、治療に革命をもたらしました。

約50%の悪性黒色腫にBRAF変異があり、細胞シグナル伝達経路の恒常的活性化を引き起こします。この発見により、BRAFは現在承認されている分子標的療法の主要な標的となりました。他のゲノムサブタイプには、変異RAS（約28%）、変異NF1（約14%）、三重野生型（これら3遺伝子に変異なし）が含まれます。

BRAF検査は、分子標的療法の恩恵を受ける可能性があるかどうかを判断するため、診断時に病期IIIまたはIVの悪性黒色腫患者で実施すべきです。

外科的治療：低侵襲アプローチ

悪性黒色腫患者の90%以上が限局性或いは領域病変を有しており、これらの患者に対する一次治療は依然として外科的治療です。現在の標準的外科的アプローチは、以前のアプローチに比べて著しく侵襲性が低く、罹病率も低いながら、同等または優れた精度と有効性を維持しています。

歴史的な外科的治療アプローチは根治的で、原発巣での5cm切除縁と領域リンパ節の選択的予防的切除を含んでいました。このような広範な手術の必要性に対する疑問から、より低侵襲な手技を検討する前向き無作為化臨床試験が行われました。

原発腫瘍切除の安全域は、臨床試験エビデンスに基づき段階的に狭められています：

• 薄い悪性黒色腫（<2 mm）：切除縁が2cmから1cmに縮小
• 中間厚度悪性黒色腫（1～4 mm）：2cm切除縁が安全と確立
• 厚い悪性黒色腫（>2 mm）：2cm切除縁が安全と示された

進行中のMelanoma Margins Trial II（MelMarT-II）は、病期T2b以上の悪性黒色腫に対して1cm切除縁と2cm切除縁を比較し、切除縁のさらなる狭小化が安全かどうかを検討しています。

選択的リンパ節郭清（臨床的に検出可能な領域転移のない患者での領域リンパ節切除）は、センチネルリンパ節生検に置き換えられました。このアプローチでは、直接リンパ drainageを受けるリンパ節のみを切除し、大多数の患者で完全郭清を回避します。

この変更により、リンパ浮腫（体液貯留による腫脹）を含む罹病率が減少し、病期分類精度が改善しました。当初、センチネルリンパ節生検で転移が認められた全患者が補完リンパ節郭清を受けていましたが、2つの大規模試験でリンパ節観察の安全性が示されました。

現在の診療では、腫瘍厚に応じて1cmまたは2cm切除縁での広範囲切除に、リンパ管マッピングとセンチネルリンパ節生検を組み合わせます。センチネルリンパ節転移のある大多数の患者は、補完リンパ節郭清ではなく定期的超音波検査によるリンパ節観察を選択できます。

この診療の変更は、制御不能な局所または領域再発のリスクを増加させておらず、広範な手術を受ける患者数を大幅に減少させました。将来的な改善には、センチネルリンパ節生検が必要な患者を選択するための、臨床変数と分子マーカーを組み込んだより優れた予測モデルの開発が考えられます。

チェックポイント免疫療法：治療の革新

がん免疫療法におけるパラダイム転換的進歩には、細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA-4）とプログラム細胞死1（PD-1）蛋白を含む抑制性受容体またはチェックポイントが関与しています。この研究を開拓したアリソン博士と本庶博士は、その業績によりノーベル賞を受賞しました。

彼らの基礎科学的知見の臨床応用は、悪性黒色腫および多くの固形腫瘍の標準治療を変化させました。CTLA-4はリンパ組織でのT細胞活性化の負の調節因子として作用し、PD-1経路はT細胞トレランスを促進し、腫瘍を含む慢性炎症組織でのT細胞疲弊のマーカーです。

進行性悪性黒色腫患者の転帰は、併用チェックポイント抗体療法により一変しました。イピリムマブとニボルマブの併用は53%の奏効率を示し、現在大多数の進行性悪性黒色腫患者における免疫療法の標準治療となっています。

わずか3年で、進行性悪性黒色腫の治療は劇的に変化しました：

• 10%奏効率と漸進的生存利益のイピリムマブ単剤療法から
• 50%超奏効率と有意な生存利益のチェックポイント併用療法へ
• 約10%の患者は治療後さらなる悪性黒色腫療法を必要としない

チェックポイント免疫療法は、脳を含むあらゆる臓器での悪性黒色腫退縮を誘導できます。イピリムマブとニボルマブの併用は、3cmまでの脳転移を有する患者の57%で頭蓋内反応（完全または部分退縮、または少なくとも6ヶ月間安定した脳転移）を誘導しました。

他の内臓部位での客観的奏効率は56%でした。免疫媒介性副作用はチェックポイント併用で増加しますが、投与間隔延長、ステロイド（グルココルチコイド）、抗腫瘍壊死因子抗体で管理可能です。

チェックポイント阻害は大多数の患者で生存期間を改善しますが、完全寛解または治癒を経験するのは少数派です。抵抗性機序は、JAK1/2サイトカインシグナル伝達経路変異またはβ2ミクログロブリン発現減少を通じて発現し、がん細胞の免疫認識を減少させます。

併用チェックポイント療法の顕著な成功は悪性黒色腫治療を変革しましたが、BRAF変異悪性黒色腫患者における免疫療法と分子標的療法の最適な順序については疑問が残ります。

BRAF変異に対する分子標的療法

2011年、ベムラフェニブは、ダカルバジン化学療法と比較して48%の奏効率と63%の死亡リスク減少に基づき、悪性黒色腫治療に対してFDA承認された最初のBRAF標的療法となりました。

ベムラフェニブへの初期反応は迅速で臨床的に有意義でしたが、抵抗性の急速な発現により無増悪生存期間は5.3ヶ月のみでした。BRAFとMEKの併用阻害はこの抵抗性機序に対処し、現在悪性黒色腫患者における分子標的療法の標準治療です。

治療併用は significantly improved outcomesを示します：

• ダブラフェニブとトラメチニブ
• ベムラフェニブとコビメチニブ
• エンコラフェニブとビニメチニブ

これらの併用は、BRAF阻害剤単剤療法と比較して無増悪生存期間と全生存期間の延長に関連し、奏効率は60%を超え、完全奏効率は10-18%です。

最近の研究では、アテゾリズマブ（抗PD-L1免疫療法）をベムラフェニブとコビメチニブに併用すると、併用分子標的療法単独と比較して無増悪生存期間が改善することが示されています。BRAF＋MEK分子標的療法は数年持続する疾患コントロールを達成できますが、獲得抵抗性は依然として課題です。

日常診療では、免疫療法より反応が迅速である可能性があるため、症状を有する高腫瘍負荷患者に対して通常一次治療として分子標的療法が提供されます。進行性BRAF変異悪性黒色腫患者の大多数は、最終的に分子標的療法と免疫療法の両方を受けます。

その他の分子標的療法

KIT遺伝子変異は通常、特定の悪性黒色腫サブタイプで認められます：

• 粘膜悪性黒色腫：39%の頻度
• 肢端悪性黒色腫（手掌、足底、爪床）：36%の頻度
• 慢性日光損傷皮膚：28%の頻度

これらの変異は細胞内シグナル伝達経路を活性化します。イマチニブなどのチロシンキナーze阻害剤はKIT変異悪性黒色腫に有効性を示し、53%奏効率と3.9ヶ月の無増悪生存期間を達成します。しかし、イマチニブはKIT増幅を有する悪性黒色腫には無効です。

抗PD-1チェックポイント免疫療法は粘膜悪性黒色腫に対して20%の奏効率を示します。抗CTLA-4免疫療法との併用では奏効率が37%に上昇し、中央無増悪生存期間は6ヶ月です。

その他のドライバー遺伝子変異は、将来的に特定の悪性黒色腫患者サブグループに対する標的薬の開発につながる可能性があり、希少な変異プロファイルを有する患者の治療選択肢が拡大する見込みです。

術後補助療法

補助療法とは、原発巣手術後にがんの再発リスクを低減するために行う追加治療を指します。高リスク悪性黒色腫患者に対して、いくつかの選択肢が有意な利益を示しています。

ニボルマブまたはペムブロリズマブによるPD-1阻害療法は、切除可能ステージIII悪性黒色腫に対する標準的補助治療となっています。CheckMate 238試験では、ニボルマブがイピリムマブより無再発生存期間を有意に延長することが示されました。

同様に、KEYNOTE-054試験では、切除可能ステージIII悪性黒色腫患者において、ペムブロリズマブがプラセボと比較して無再発生存期間を有意に延長することが示されました。3.5年時点での無再発生存率は、ペムブロリズマブ群で59.8%、プラセボ群で41.4%でした。

BRAF変異悪性黒色腫患者に対して、COMBI-AD試験は切除可能ステージIII悪性黒色腫患者におけるダブラフェニブとトラメチニブの併用補助療法を評価しました。本試験では、併用療法がプラセボと比較して再発確率を53%、死亡リスクを43%低下させることが示されました。

5年追跡調査では、併用療法群の52%の患者が無再発状態を維持したのに対し、プラセボ群では36%でした。BRAFとMEKの併用阻害は現在、ステージIII BRAF変異悪性黒色腫に対する標準的補助治療選択肢の一つです。

PD-1阻害療法とBRAF/MEK併用阻害療法の両方は、切除可能ステージIIIB、IIIC、およびステージIV悪性黒色腫において明確な利益を示します。両アプローチ間の直接比較試験は存在しないものの、いずれも悪性黒色腫再発予防における重要な進歩を代表します。

結論と今後の展望

悪性黒色腫の治療環境は過去10年間で革命的な変化を遂げ、全身療法が生存利益をもたらさなかった時代から、複数の有効な選択肢が利用可能な時代へと移行しました。免疫療法と標的療法の統合は、進行疾患患者の転帰を一変させました。

外科的アプローチは有効性を維持しつつ低侵襲化が進み、病期分類システムは精度が向上しました。チェックポイント免疫療法とBRAF標的療法の開発は、従来治療選択肢が限られていた患者に新たな希望をもたらしました。

これらの進歩にもかかわらず、課題は残っています。進行悪性黒色腫の治癒可能性は改善したものの、多くの患者では依然として低い水準です。研究者らは耐性機序の解明とそれを克服する戦略の開発に継続して取り組んでいます。

今後の方向性としては、治療シーケンスの最適化、治療反応性と副作用を予測するより優れたバイオマーカーの開発、粘膜およびぶどう膜悪性黒色腫など現在の治療に反応しにくい悪性黒色腫サブタイプへの有効治療の拡大が含まれます。

悪性黒色腫治療の進歩は、基礎科学の知見が臨床実践に変換され患者転帰が劇的に改善される過程を示すことで、がん治療開発全体のモデルとして機能しています。

出典情報

原論文タイトル: Recent Advances in the Treatment of Melanoma

著者: Brendan D. Curti, M.D., and Mark B. Faries, M.D.

掲載誌: The New England Journal of Medicine, 2021年6月10日

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

この患者向け記事はThe New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づき、原科学論文の重要な知見、データポイント、および臨床的意義をすべて保存しています。