円形脱毛症の再考：異なる生物学的タイプと治療への示唆

目次

• はじめに：従来の見解への挑戦
• 円形脱毛症は単一疾患か、複数疾患か
• 自己免疫性と非自己免疫性円形脱毛症
• 優れたバイオマーカーの必要性
• 患者間で予後が大きく異なる理由
• CD8陽性T細胞以外の免疫担当細胞
• 毛包免疫特権の中心的役割
• 将来の治療法への示唆
• 出典情報

はじめに：従来の見解への挑戦

本稿は、2018年全米円形脱毛症財団サミット会議での議論に基づく視点論文であり、円形脱毛症（Alopecia Areata: AA）の原因に関する根本的な問いを再検討する。著者は、AAを単一疾患とみなす従来の見解が、その多様な臨床像と経過に関する研究知見と整合しなくなったと論じる。

研究者らは現在、特徴的なAA脱毛パターンの発現には4つの条件が必要であると認識している。第一に、毛球周囲にインターフェロンガンマ（IFNγ）を分泌する炎症細胞の浸潤が存在すること。第二に、毛包の自然免疫特権が崩壊すること。第三に、脱毛を引き起こす重度の毛包ジストロフィーが生じること。第四に、通常、毛包の早期退縮が起こることである。

特に興味深いのは、研究によりこのAA脱毛パターンが、毛包抗原に対する特異的な自己免疫反応なしに発症し得ることが示されている点である。これは、AAが常に明確な疾患実体ではなく、これら4条件が重なれば健康な毛包でも示し得る定型反応パターンである可能性を示唆している。

円形脱毛症は単一疾患か、複数疾患か

異なるAAタイプの高度に多様な臨床像と予後は、長年にわたり単一疾患ではない可能性を示唆してきた。脱毛の範囲と分布（限局性、多発性、全頭性、全身性、びまん性）に基づく臨床分類は継続されているが、これらの分類は生物学的差異を反映していない可能性がある。

研究によれば、慢性化に伴いAAの表現型は動的に変化する。急性で急速進行性のAAは成長期脱毛（anagen effluvium）を示すのに対し、慢性AAは休止期脱毛（telogen effluvium）と早期離脱（exogen）を示す。

CD8陽性T細胞単独でAA様脱毛病変を誘発し得る一方、毛包抗原に対する自己抗体では誘発できないことが知られている。しかし、特定の自然殺傷（NK）細胞サブセットは、特定の遺伝的素因や自己抗原を必要とせずにAA病変を誘発し得る。これは、非特異的な毛包損傷が一部の症例でAAを引き起こすのに十分であるという考えを支持する。

自己免疫性と非自己免疫性円形脱毛症

本稿は、自己免疫性円形脱毛症（autoimmune alopecia areata: AAA）と非自己免疫性型の区別を提案する。AAA患者においてのみ、毛包関連自己抗原に対する自己反応性T細胞の実証が可能な、特異的CD8陽性T細胞依存性自己免疫反応の証拠が存在する。

他の自己免疫疾患の個人歴または家族歴、頻回再燃するAA、または急速進行性AAを有する患者は、AAA亜型を示す最有力候補となり得る。この亜集団においてのみ、病原性自己抗原と自己反応性T細胞の探索が意味を持つ。

非AAA型では、AA反応パターンは非特異的毛包損傷から生じ、免疫特権崩壊と十分な毛包ジストロフィーを引き起こす可能性がある。この区別は、後述するように治療アプローチに重大な示唆を持つ。

優れたバイオマーカーの必要性

AAAサブグループを他のAAタイプから区別する信頼性の高いバイオマーカーの同定は、臨床上極めて重要である。自己免疫性AAにおいてのみ、毛包自己抗原に対する耐性再確立または自己反応性CD8陽性T細胞除去を目的とした根治的治療の開発が、持続的な治療成功に意味を持つ。

非自己免疫性AA型では、毛包免疫特権を再確立し維持する対症療法で十分であり得る。本分野では、AAA患者を予後良好な非自己免疫性型から確実に区別し得る分子バイオマーカーが必要である。

現在、臨床指標が最も信頼性の高い予後情報を提供する。これらには以下が含まれる：

• 脱毛病変の範囲、分布、進行状況
• 蛇行型脱毛症（ophiasis：発際周囲の帯状パターン）の有無
• 爪ジストロフィーまたは点状陥凹
• アトピー素因の有無
• 初発年齢
• AAまたは関連自己免疫疾患の家族歴

提案される分子バイオマーカーは、これらの臨床指標より情報量、信頼性、費用効果において優れていることを実証しなければならない。

患者間で予後が大きく異なる理由

AA研究は、病変の範囲と分布だけでなく疾患予後も個人間で大きく異なる理由を説明しなければならない。自然毛髪再生の可能性は、思春期以降初発で爪ジストロフィーや家族歴のない非アトピー患者では比較的高いが、アトピー性でAAまたは他の自己免疫疾患の家族歴を有する思春期前患者では不良である。

特定の病変パターン（蛇行型など）や爪病変が信頼性の高い予後マーカーである理由、またはダウン症候群や全身性エリテマトーデスなどの合併症が不良予後と関連する理由については、未だ満足のいく説明が得られていない。「アトピー」の分子基盤は十分解明されておらず、多くのアトピー性皮膚炎患者で認められるβ2アドレナリン受容体シグナリング異常などの神経生理学的異常が関与する可能性がある。

肥満細胞と好酸球（アレルギー関連免疫細胞）は、アトピー性AA患者の予後不良の理解に重要であり得る。研究により以下が示されている：

• 病変部AA皮膚サンプルでは、毛包周囲好酸球と肥満細胞数が有意に増加
• これらの古典的アトピー関連免疫細胞は、従来認識されていた以上にAAで重要役割を果たす可能性
• 肥満細胞および/または好酸球におけるβ2アドレナリン受容体シグナリング異常が、アトピー性AA患者の予後不良に寄与する可能性

CD8陽性T細胞以外の免疫担当細胞

CD8陽性T細胞に焦点が当てられることが多いが、他の免疫細胞にも注目すべきである。脱顆粒した毛包周囲肥満細胞の数と割合は、非病変部AA皮膚に比べ病変部で有意に高い。これらの細胞は異常増殖し、CD8陽性T細胞との物理的接触増加を示し、免疫抑制性から炎症促進性・自己免疫促進性表現型へ転換する。

毛包マイクロバイオームとそのディスバイオーシス（不平衡）が、毛包免疫特権維持または損傷において果たす役割は、AA研究において未開拓の領域である。糞便微生物移植の治療効果可能性と腸内ディスバイオーシスの議論された役割は、微生物学的因子の探求をさらに支持する。

CD8陽性T細胞以外の免疫細胞もAAに寄与する：

• CD4陽性T細胞は疾患重症度と範囲を促進
• 制御性T細胞は重要な調節役を果たす可能性
• 組織常在記憶T細胞は同一部位でのAA再発に関与する可能性
• NK細胞はAA病態生理において主要な機能的役割を持つ
• γδT細胞は、免疫特権崩壊誘発において重要な非抗原特異的役割を果たすようである

毛包免疫特権の中心的役割

全ての証拠は、AA脱毛パターンが毛包の相対的生理的免疫特権が最初に崩壊しなければ発症しないことを示唆する。治療上、主要課題は免疫特権崩壊防止（進行阻止）とその持続的回復（即時再攻撃なしでの再生可能化）である。

JAK阻害剤はこれを効果的に達成し得る——ただし全患者ではなく、通常一時的であり、潜在的有害作用を伴う。最優先課題は、普遍的有効性、良好忍容性、費用効率性を備えた免疫特権保護剤の開発と、毛包が如何にして此类剤を産生するかの理解である。

有望な治療候補には、毛球への有効薬物濃度送達担体を用いた局所FK506（タクロリムス）、および全身投与「超強力」α-メラノサイト刺激ホルモンアナログが含まれる。最も魅力的な戦略は、α-MSH、TGFβ1/2、IL-10、VIP（血管作動性腸管ペプチド）などの内因性免疫特権保護剤産生をアップレギュレートする局所剤の開発である。

将来の治療法への示唆

この新たな理解は、将来のAA治療が各患者の特異的病因経路に合わせて調整されるべきであることを示唆する。これには、個々の患者におけるAA反応パターンの根底にある異なる経路を特定する診断バイオマーカーが必要となる。

AAは顕著な局在性（部位特異性）を示すため、皮膚生検が必要となり、血液/血清バイオマーカーは補助的参数として機能し得る。最終目標は、毛包免疫特権保護と回復の制御獲得であり、これはAA治療における大きな進歩となる。

主な治療示唆は以下を含む：

1. 自己免疫性AAでは、特定自己抗原に対する耐性再確立療法が必要
2. 非自己免疫性型は、特定免疫経路を標的とせず免疫特権を維持する治療に反応し得る
3. 広範で治療抵抗性脱毛を有する非AAA患者でも、短期JAK阻害剤投与は正当化され得る
4. 非AAA亜群では、中止後再発のため長期的全身療法は正当化されない可能性
5. 治療は各患者の特異的病因経路に基づき個別化されるべき

出典情報

原論文タイトル： The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions

著者： Ralf Paus

掲載誌： Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10

DOI： 10.1016/j.jisp.2020.04.002

本患者向け記事は、主要皮膚科雑誌の査読付き研究に基づく。原視点論文は、2018年サミット会議を受けた全米円形脱毛症財団後援サプリメントとして発表された。