乳がんに対する先進的分子標的治療：主要な分子標的と治療法

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• ER陽性乳がんに対するCDK4/6阻害薬
• HER2陽性乳がんに対する抗体薬物複合体（ADC）
• BRCA遺伝子変異乳がんに対するPARP阻害薬
• トリプルネガティブ乳がんに対する免疫療法
• Trop-2標的治療（サシツズマブ ゴビテカン）
• バイオマーカーに基づく組織非依存型がん治療
• 乳がんにおけるプレシジョン医療の未来

ER陽性乳がんに対するCDK4/6阻害薬

エストロゲン受容体陽性（ER陽性）かつHER2陰性の乳がん患者において、CDK4/6阻害薬は分子標的治療における大きな進歩を象徴しています。ジュゼッペ・クリリアーノ医学博士によれば、これらの薬剤は内分泌療法と併用することで、がん細胞の分裂を阻害します。この併用療法により、無増悪生存期間、奏効率、全生存期間といった主要な治療成績が有意に改善されることが実証されています。

クリリアーノ博士は、ESMO会議で発表されたCDK4/6阻害薬リボシクリブに関する最新の画期的データを強調しています。アロマターゼ阻害薬との併用により、ER陽性HER2陰性の転移性乳がん患者の全生存期間が明確に改善されました。彼はこの結果を「前例のない成果」と評価し、この大きな患者層にとって新たな希望の時代の到来を示すと述べています。

HER2陽性乳がんに対する抗体薬物複合体（ADC）

HER2陽性乳がんの治療は、新世代の抗体薬物複合体（ADC）によって大きく進化しました。クリリアーノ博士は、DESTINY-Breast03臨床試験で得られた劇的な結果について言及しています。この試験では、ADCであるトラスツズマブ デルクステカンが、転移性乳がんの二次療法における標準治療であるT-DM1と比較されました。

その結果、無増悪生存期間の中央値が7ヶ月から24ヶ月へと著しく延長することが示されました。この治療法は、がん細胞表面のHER2タンパク質を特異的に標的とし、強力な化学療法剤を直接腫瘍に送達することで作用します。これにより、全身的な副作用を最小限に抑えつつ、治療効果を最大化することが目指されています。

BRCA遺伝子変異乳がんに対するPARP阻害薬

BRCA遺伝子変異を有する乳がん患者に対して、PARP阻害薬は極めて有効な標的治療戦略を提供します。クリリアーノ博士は、転移性疾患においてオラパリブとタラゾパリブが明確な無増悪生存期間の改善効果を示した主要な薬剤であると指摘しています。これらの薬剤は、BRCA変異をもつがん細胞が持つ特定の脆弱性（合成致死性として知られる概念）を利用します。

PARP阻害薬の有用性はさらに広がりを見せています。クリリアーノ博士は、オラパリブが現在、BRCA変異を有する高リスク早期乳がん患者に対する初期化学療法後の術後補助療法としても用いられると説明します。この治療により、浸潤疾患のない生存期間が改善され、全生存期間にも良い傾向が認められ、がんの再発予防に貢献しました。

トリプルネガティブ乳がんに対する免疫療法

免疫療法は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の一部にとって重要な標的治療として台頭してきました。クリリアーノ博士は、PD-L1バイオマーカーを発現する腫瘍をもつ患者において、免疫療法と化学療法の併用が優れた治療成績をもたらすと説明します。この文脈では、チェックポイント阻害薬であるアテゾリズマブとペムブロリズマブが用いられます。

この併用療法は、患者自身の免疫系を活性化してがん細胞を認識・攻撃する仕組みです。臨床試験では、化学療法に免疫療法を追加することで、PD-L1陽性の転移性トリプルネガティブ乳がんにおいて無増悪生存期間と全生存期間の両方が改善され、この侵襲性の高い疾患に対する新たな治療の選択肢となっています。

Trop-2標的治療（サシツズマブ ゴビテカン）

トリプルネガティブ乳がんにおける新たな標的として、多くのがん細胞で高発現するタンパク質であるTrop-2が注目されています。クリリアーノ博士は、この標的を狙って設計された新たなクラスの抗体薬物複合体であるサシツズマブ ゴビテカンについて解説します。このADCはTrop-2に結合し、化学療法剤を直接腫瘍内に送達します。

この標的治療は、転移性TNBCの後期治療ラインにおいて顕著な有効性を示しました。臨床データでは、サシツズマブ ゴビテカンにより全生存期間が改善する可能性が確認されており、他の治療法で病気の進行がみられた患者にとって貴重な新たな選択肢となっています。

バイオマーカーに基づく組織非依存型がん治療

プレシジョン医療は、がんの診断と治療において腫瘍の組織型に依存しない（アグノスティック）アプローチへと進化しています。クリリアーノ博士は、アントン・チトフ医学博士に対し、このパラダイムシフトについて説明します。がんの発生臓器（例えば乳房）に基づいて治療法を選択するのではなく、腫瘍の起源に関わらず、その中に存在する特定の分子異常に基づいて治療が決定されるのです。

RETやNTRK遺伝子融合などの異常は、転移性乳がん症例の約1〜2%に認められる可能性があります。こうした患者に対しては、プラルセチニブ（RET対象）やラロトレクチニブ（NTRK対象）といった極めて有効な標的治療が利用可能です。この組織非依存型アプローチにより、すべての患者が自身の腫瘍の生物学的特性に合った治療を受けられる機会が保証されます。

乳がんにおけるプレシジョン医療の未来

乳がん治療は現在、分子標的に基づいて根本的に定義されるようになりました。クリリアーノ博士が指摘するように、今後の展望は継続的なバイオマーカーの発見と、抗体薬物複合体のようなさらに洗練された標的薬の開発にあります。アントン・チトフ医学博士との対話では、これらの標的を特定し、すべての患者に最も効果的で個別化された治療戦略を提供するために、包括的なゲノム検査が不可欠であることが強調されています。

完全な議事録

アントン・チトフ医学博士: あなたは、私たちがいる欧州腫瘍学研究所において、革新的治療法の新薬開発部長を務めています。ここは素晴らしい施設です。あなたは固形腫瘍、特に乳がん治療の専門家です。乳がん治療はプレシジョン医療の時代に入り、標的治療により患者の予後は大きく改善してきました。現在、新しい乳がん治療薬の主要な分子標的にはどのようなものがありますか？

ジュゼッペ・クリリアーノ医学博士: 夜遅くにお越しいただきありがとうございます。当施設では、乳がんのサブタイプに応じてさまざまな新しい分子標的が研究されています。まず、エストロゲン受容体陽性かつHER2陰性の疾患について考えてみましょう。ここで最も重要な標的はCDK4/6阻害薬です。これらは内分泌療法と併用される特定の薬剤で、無増悪生存期間、奏効率、全生存期間を改善することができます。

最近、2週間前にパリで開催されたESMO会議では、ER陽性疾患におけるアロマターゼ阻害薬との併用によるリボシクリブの新データが発表されました。この患者層でこれまでに見られなかった全生存期間の明確な改善が認められ、前例のないデータとなっています。

HER2陽性乳がんに目を向けると、トラスツズマブ デルクステカンに関する新たな知見があります。DESTINY-Breast03臨床試験において、トラスツズマブ デルクステカンはT-DM1と比較され、無増悪生存期間の中央値が7ヶ月から24ヶ月へと劇的に改善しました。これは、HER2陽性転移性乳がんの二次療法において、HER2を特異的に標的とする抗体薬物複合体（ADC）です。

トリプルネガティブ乳がんについては、BRCA変異乳がんに対するPARP阻害薬のデータに触れたいと思います。転移性疾患において、オラパリブとタラゾパリブは無増悪生存期間の改善効果を示しました。特にオラパリブは、高リスク乳がん患者に対する術後補助化学療法の場面でも使用され、浸潤疾患のない生存期間を改善し、全生存期間にも良い結果がみられました。

もう一つの標的は、PD-L1陽性トリプルネガティブ乳がんの患者層です。ここでは、免疫療法と化学療法の併用により、無増悪生存期間と全生存期間の両方が改善されます。用いられる免疫療法はアテゾリズマブとペムブロリズマブです。

トリプルネガティブ乳がん患者における別の標的としてTrop-2があります。サシツズマブ ゴビテカンと呼ばれる新たなクラスの抗体薬物複合体（ADC）が開発され、後期治療ラインにおいて全生存期間を改善することが示されています。

アントン・チトフ医学博士: がん診断は通常、がんが発生した臓器と組織型に基づいて行われます。しかし、プレシジョン医療はがん分類に新たなパラダイムをもたらしました。この新しい診断分類は、臓器や組織におけるがんの起源に関わらず、腫瘍内の特定の変異に基づいています。このようなバイオマーカーに基づくがん診断と治療は、乳がん患者にどのような機会と課題をもたらしますか？

ジュゼッペ・クリリアーノ医学博士: これは、がん治療に対する組織非依存型（アグノスティック）アプローチです。従来は、臓器指向のがん薬剤臨床試験が主流でした。転移性乳がんに対する薬剤の承認を得るには、臓器または解剖学的領域に基づいて患者を選び、標準治療と新規治療を無作為化比較する必要がありました。組織非依存型アプローチはこれとは全く異なります。

ここでは、患者を臓器の起源ではなく、特定の分子異常（例えばRET増幅やNTRK増幅）に基づいて選択します。これらの異常は乳がんにも共通して見られる可能性があります。発生頻度は高くありませんが、全転移性乳がんの1%から2%はRET異常またはNTRK異常を有しており、こうした患者にはプラルセチニブやラロトレクチニブによる標的治療を選択できます。

したがって、組織非依存型の変異ベースの薬剤承認という文脈において、乳がん患者も恩恵を受ける可能性があると言えるでしょう。