本総説では、消化管内に生息する数兆個の細菌・ウイルス・真菌から構成される腸内マイクロバイオームが、炎症性腸疾患（IBD）の発症と進行に深く関与するメカニズムについて解説する。研究により、クローン病や潰瘍性大腸炎の患者では腸内細菌叢に顕著な不均衡が生じ、有益な細菌の多様性が低下し、炎症を促進する微生物が増加していることが明らかになっている。こうした変化は宿主の代謝経路に影響を与え、慢性炎症の持続的要因となり得る。マイクロバイオームを標的とした新たな治療法の可能性が示されている一方で、特に新興治療法については安全性への懸念が残されている。
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腸内細菌叢の炎症性腸疾患における役割：患者のための総合ガイド
目次
- IBDと腸内細菌叢の概要
- 腸内細菌叢の基礎知識
- 保護的な粘液バリア
- 腸内細菌叢の研究方法
- IBD患者における腸内細菌叢の異常
- 疾患マーカーとしての腸内細菌叢
- 腸内細菌叢を標的とした治療法
- 研究の限界と課題
- 患者へのアドバイス
- 情報源
IBDと腸内細菌叢の概要
炎症性腸疾患（IBD）は、クローン病と潰瘍性大腸炎を含む慢性疾患で、消化管に炎症を引き起こします。その原因は完全には解明されていませんが、腸内細菌叢（腸内に生息する微生物の複雑な集合体）のバランスの乱れが、異常な免疫反応を引き起こす一因と考えられています。
このバランスの乱れは、腸内細菌と免疫系の正常な関係が何らかの要因で崩れたときに生じます。遺伝的に感受性の高い人では、この崩れが保護的な粘膜バリアの破綻を招き、抗原が通過してIBDに特徴的な急性および慢性の炎症反応を誘発すると考えられています。
現在のIBD治療は、免疫抑制薬を用いて炎症の各段階を標的とし、炎症を抑えることに重点が置かれています。しかし、これらの治療法は長期的な効果に限界があり、重篤な副作用を引き起こす可能性もあるため、疾患の根本原因に対処するより優れたアプローチが求められています。
腸内細菌叢の基礎知識
消化管細菌叢は、細菌だけでなく、真菌、原生動物、ウイルス、バクテリオファージ（細菌に感染するウイルス）を含む極めて複雑な生態系です。「微生物叢」という用語は口から肛門までの消化管に生息するすべての微生物を指し、「マイクロバイオーム」は微生物とその遺伝子、遺伝子産物、および周囲環境の両方を包含します。
腸内細菌叢は生命のごく早い段階で形成され、2～3歳までに比較的安定します。動的ではあるものの、以下の3つの重要な機能を果たすための機能的安定性を保っています：
- バリア機能： 栄養分の競合と抗菌ペプチドの産生により、有害な細菌の定着を防ぐ
- 栄養： 体に必要な栄養素の代謝と合成
- 免疫系との相互作用： 免疫系の発達と成熟を支援
微生物の濃度と多様性は消化管に沿って次第に増加し、大腸でピークに達します。大腸内容物1グラムあたりの細菌濃度は100兆（10¹⁴）を超えることもあります。
細菌以外の重要な構成要素には以下があります：
- マイコバイオーム： 子嚢菌門と担子菌門が優勢な真菌の集合体。Candida、Malassezia、Saccharomycesなどの一般的な種を含む
- ウイルス群： ヒト細胞に感染するウイルスと、細菌に感染するバクテリオファージ
- 古細菌： Methanobrevibacter smithiiなどのメタン生成生物を含む単細胞微生物
マイクロバイオームは代謝物を通じて体と相互作用します。代謝物の一部は食事由来で、他の一部は微生物自身によって産生されます。腸の健康に関与する主要な代謝経路には、短鎖脂肪酸（SCFA）の産生、胆汁酸代謝、トリプトファン代謝が含まれます。
保護的な粘液バリア
腸管の内壁は、上皮表面を覆う保護層である粘液バリアによって守られています。このバリアは、外部物質、消化酵素、微生物に対する最初の防御線の一つとして機能します。
粘液層は拡散バリアとして働き、イオン、水、栄養素、ガスなどの小さな分子が腸管細胞に到達するのを許容しながら、より大きな有害物質を遮断します。また、先天性の粘膜腸管バリアの一部として、免疫防御の最前線も担っています。
ムチン（分泌型と膜貫通型の両方）はこの粘液バリアの主要な構成要素です。保護機能に加えて、膜貫通型ムチンは細胞内シグナル伝達にも関与し、結合タンパク質の発現を調節することで上皮細胞の恒常性に不可欠な役割を果たします。
最近の研究では、異常なムチンmRNA発現レベルがIBDの病態と活動性に関連していることが示されており、IBD患者の粘膜バリア機能をモニタリングするバイオマーカーとして有用である可能性が示唆されています。ムチンは免疫細胞に結合する直接的な免疫効果も持ち、栄養分と付着部位を提供することで腸内細菌叢との相互作用において重要な役割を果たします。
腸内細菌叢の研究方法
消化管細菌叢に関する研究は、長年にわたる技術的制約から限られていましたが、新しいシーケンシング技術により、腸内生態系の驚くべき複雑さと多様性が最近明らかになりました。
研究者は細菌叢を研究する際、主に2種類のサンプルを使用します：
- 便サンプル： 管腔内容物の検査
- 生検サンプル： 粘膜関連微生物の評価
糞便サンプルと粘膜サンプルでは微生物組成に重要な違いがあります。ほとんどの細菌は粘液層に強固に付着しており、IBD患者の粘膜生検を採取する場合、組織が炎症を起こしているかどうかによって結果が異なる可能性があります。
従来の培養依存法（実験室条件下で微生物を増殖させる方法）は、実験室で増殖できる細菌に偏るため、微生物集団の一部しか同定できませんでした。分子診断技術、特に次世代シーケンシング（NGS）技術の開発は、ヒト腸内細菌叢の理解における画期的な進歩をもたらしました。
科学者は現在、複数の「オミックス」アプローチを使用しています：
- メタゲノミクス： 16S rRNA遺伝子アンプリコンまたはショットガンシーケンシングなどの技術を用いた細菌組成と多様性の同定
- メタトランスクリプトミクス： RNA配列を分析することによる遺伝子発現の解析
- メタプロテオミクス： 特定の時期に発現するタンパク質全体の研究
- メタボロミクス： 宿主と微生物の両方に由来する代謝物からなる代謝物全体の探索
メタゲノミクスデータとメタプロテオミクスデータを組み合わせることで、研究者はシグナル伝達タンパク質と経路を特徴付け、健康と疾患における細菌叢の機能をより深く理解できるようになります。
IBD患者における腸内細菌叢の異常
健康な人では、腸内細菌叢は大腸と相互利益的な関係を維持しています。この関係は、食事成分の代謝、ビタミンKやSCFAなどの必須成分の産生、免疫系の発達と機能の支援を通じて、健康維持に重要です。
IBDの発生率は新興工業国で上昇しており、研究者は西洋型の生活様式、都市化、工業化と関連していると考えています。「衛生仮説」は、工業国における微生物への曝露減少が免疫系の発達を制限し、自己免疫疾患とアレルギー性疾患の発生率増加につながると示唆しています。
健康な集団では、腸内細菌種のバランスが保たれており、健康な細菌の90%以上が4つの主要門（Bacteroidetes、Firmicutes、Actinobacteria、Proteobacteria）に属しています。しかし、これらの主要な群内でも、個人間の微生物多様性（ベータ多様性）には大きな違いがあります。
このバランスの喪失は腸内細菌叢の異常（ディスバイオーシス）を引き起こし、研究者はこれをIBD発症における不適切な免疫応答の引き金の一つと考えています。研究により、IBD患者では健康な対照群と比較して明らかな腸内細菌量の差異が示されています。
IBDにおける腸内細菌叢の異常は以下によって特徴づけられます：
- 粘膜関連細菌の増加
- 全体的な生物多様性の減少
- 有益な細菌（特にFirmicutes門、Faecalibacterium prausnitziiを含む）の減少
- 潜在的に有害な細菌（Enterobacteriaceae科、Escherichia coliを含む）の増加
- クローン病患者におけるBacteroides種の変化
ほとんどの研究は細菌に焦点を当てていますが、最近の研究では他の微生物もIBDの病因に関与している可能性が示唆されています。真菌集団に関する研究結果は一致しておらず、一つの仮説では腸管炎症が粘膜バリアを損ない、日和見真菌が増殖して宿主免疫系に干渉する可能性を示しています。
健康な人と比較して、IBD患者ではCandida albicansの比率が増加しています。しかし、一部のデータでは真菌の病原性の役割は示されていません。これらの量的変化は、糞便細菌叢だけでなく炎症粘膜にも影響します。
腸内細菌叢の異常はウイルス組成にも影響します。最近の研究では、健康な成人とクローン病患者の回腸粘膜ウイルス群を調べ、バクテリオファージの豊富さが実質的に減少する一方で真核生物ウイルスの豊富さが増加していることが判明し、これらのウイルスタイプが疾患病因において異なる役割を持つ可能性が示唆されています。
腸内細菌叢の代謝経路もIBDで変化します。研究者は、SCFAの減少（特に酪酸産生菌と酪酸濃度の減少）がIBDにおける慢性腸管炎症の発症と維持に関与している可能性があると考えています。
メタボロミクス研究により、IBD患者では一次胆汁酸の増加と二次胆汁酸の減少を伴う胆汁酸代謝の乱れが明らかになりました。トリプトファン代謝に関しては、IBD患者の細菌叢におけるアリル炭化水素受容体（AhR）リガンド産生が減少しており、腸管組織におけるAhR発現が減少する可能性があります。
細菌叢の変化が炎症を引き起こすのか、それとも炎症の結果なのかを判断することは困難です。しかし、家族間や双子間でも腸内細菌叢組成の差異が観察されており、IBDにおける腸内細菌叢の異常は、遺伝的または環境的要因よりも疾患状態により強く関連していることが示唆されています。慢性炎症は、腸管環境の代謝的および酸化的変化を通じて細菌叢の異常を悪化させる可能性があります。
疾患活動性を示す個人内の細菌叢変化も存在します。糞便細菌叢組成の変化は、活動期の疾患中、特にクローン病で最も顕著です。
疾患マーカーとしての腸内細菌叢
「バイオマーカー」という用語は、正常な生物学的過程、病理学的過程、または治療介入への反応を示す測定可能な特性を指します。腸内細菌叢は、疾患病因への関与とIBD患者で生じる測定可能な変化のため、IBDのバイオマーカーとして有望です。
研究によれば、特定の微生物パターンまたはシグネチャーが以下に役立つ可能性があります：
- 炎症性腸疾患（IBD）の診断とクローン病・潰瘍性大腸炎の鑑別
- 疾患経過と合併症の予測
- 治療反応のモニタリング
- 増悪リスクのある患者の同定
粘膜関連マイクロバイオームの構成は、炎症部位で宿主免疫系とより直接的に相互作用するため、バイオマーカーとして特に重要と考えられています。しかし、臨床現場でマイクロバイオームに基づくバイオマーカーを導入するには、検体採取方法や解析手法の標準化が依然として課題です。
腸内細菌叢を標的とした治療法
研究者は、IBD患者の異常な免疫応答を調節するため、腸内マイクロバイオームの様々な構成要素を標的とする革新的な治療法を開発しています。これには以下が含まれます：
プロバイオティクス：適切な量を投与した際に健康効果をもたらす生きた微生物。特定の菌株は微生物バランスの回復に寄与する可能性がありますが、臨床試験の結果は一致していません。
プレバイオティクス：大腸内の有益な微生物の増殖や活性を選択的に促進する難消化性食品成分。通常、健康な腸内細菌の栄養源となる特定の種類の食物繊維を含みます。
シンバイオティクス：プロバイオティクスとプレバイオティクスを組み合わせ、微生物の生存と定着を相乗的に改善するように設計された製剤。
糞便微生物移植（FMT）：健康なドナーの処理済み便をレシピエントに移植し、健全な微生物コミュニティの回復を図る手法。再発性クロストリジオイデス・ディフィシル感染症では成功していますが、IBDでの結果はばらつきがあります。
食事介入：マイクロバイオームを調節するように設計された特定の食事法。例えばクローン病における成分栄養療法や、個人の微生物プロファイルに基づく個別化食事療法など。
ファージ療法：バクテリオファージ（特定の細菌に感染するウイルス）を用いて、有益な微生物を温存しつつ問題となる細菌種を標的減少させる手法。
微生物代謝産物療法：酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）やその他の有益な微生物代謝産物を直接投与する方法。
これらの革新的なアプローチはIBD治療の将来に期待が持てますが、ヒトにおける長期的な影響が完全には解明されていないため、安全性への懸念が主要な制限要因となっています。
研究の限界と課題
マイクロバイオーム研究は大きく進展しましたが、以下の重要な限界が残っています：
因果関係と相関関係：マイクロバイオームの変化が炎症の原因なのか結果なのか判断が困難です。関係は双方向的であり、炎症が微生物環境を変化させ、微生物変化が炎症に影響を与えると考えられます。
技術的変動：異なる検体採取方法（糞便と粘膜）、シーケンシング技術、バイオインフォマティクス手法により結果がばらつくため、研究間の比較が困難です。
個人差：健常なマイクロバイオームには個人間で大きな変動があり、「健全な」マイクロバイオームの普遍的な基準を確立することが困難です。
薬剤の影響：抗生物質、免疫抑制剤、生物学的製剤を含む多くのIBD治療薬自体がマイクロバイオームを変化させるため、研究結果の解釈が複雑化します。
非細菌成分の理解不足：研究の大部分は細菌に焦点が当てられており、ウイルス、真菌、その他の構成要素は潜在的重要性にもかかわらず十分解明されていません。
縦断的データ：ほとんどの研究は断片的な観察であり、疾患活動性や治療との関連でマイクロバイオームが時間とともにどう変化するかの長期的な追跡データが不足しています。
これらの課題にもかかわらず、継続的な研究により腸内マイクロバイオームとIBDの複雑な関係が明らかになりつつあり、新たな診断・治療法の開発が期待されます。
患者へのアドバイス
マイクロバイオームのIBDにおける役割に関する現時点の知見に基づき、患者は以下を考慮されるとよいでしょう：
- マイクロバイオームに焦点を当てた治療法について、プロバイオティクス、プレバイオティクス、食事療法の潜在的利点と限界を含め、消化器専門医と相談する
- 食事の多様性を重視し、医学的に必要な特定の食事制限がない限り、多様な食物繊維豊富な食品で多様なマイクロバイオームをサポートする
- 発酵食品を考慮する：ヨーグルト、ケフィア、サワークラウトなど、有益な微生物を天然に含む食品
- 抗生物質の使用には注意する—マイクロバイオームを著しく乱す可能性があるため、必要な場合にのみ使用する
- ストレス管理を行う：瞑想、運動、カウンセリングなどの技法によりストレスを管理する（ストレスは腸管健康とマイクロバイオーム構成に影響し得る）
- 臨床試験に参加する（可能な場合）：IBDに対するマイクロバイオーム標的療法の理解深化に貢献する
- 開かれたコミュニケーションを維持する：従来の治療に加えて検討している補完的アプローチについて医療チームと率直に話し合う
マイクロバイオーム研究は有望ですが、多くの応用はまだ開発段階であることを忘れないでください。治療アプローチや生活習慣を大きく変更する前には、常に医療提供者に相談してください。
情報源
原題： The Microbiome in Inflammatory Bowel Disease
著者： Aranzazu Jauregui-Amezaga and Annemieke Smet
所属： University Hospital Antwerp and University of Antwerp, Belgium
掲載誌： Journal of Clinical Medicine 2024, 13(16), 4622
この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、科学的整合性を保持しつつ、教育を受けた患者が理解できるよう内容を平易にしたものです。