複雑な症例の理解：嘔吐と高カルシウム血症を呈した10か月男児

目次

• 症例提示：患者の経緯
• 病歴と身体所見
• 検査結果
• 鑑別診断：原因として考えられる病態
• 遺伝性疾患と高カルシウム血症
• 最終診断に至るまで
• 確定診断のための検査
• ビタミンD代謝の理解
• 治療と管理のアプローチ
• 患者への臨床的意義
• 本症例報告の限界
• ご家族への推奨事項
• 情報源

症例提示：患者の経緯

既往歴のない10か月の男児が、嘔吐、体重減少、および危険な高値の血中カルシウム濃度（高カルシウム血症）により入院した。症状は入院2週間前から始まり、数日おきに、特に固形食後に噴水様の嘔吐を繰り返すようになった。

嘔吐があったにもかかわらず、患児は発作間欠期には活発で意識清明であった。その後12日間で嘔吐は頻回化し、毎日起こり、水分摂取後にも生じるようになった。入院2日前に小児科を受診し、体重が7.36 kg（同年齢の0.4パーセンタイル相当）と著明な低体重であることが判明した。

両親は、患児が強い食物嫌悪を示し、食物を見ると嘔吐反射を起こし、経口摂取を一切拒否するようになったと報告した。また、過度の口渇があり、与えられた水分を多量に摂取し、入浴中にはタオルから水を吸う様子も観察された。

病歴と身体所見

患者は母体の妊娠高血圧症のため在胎38週で出生した。新生児期の経過は正常で、発達マイルストーンも全て順調に達成していた。成長は9か月健診まで正常であったが、6か月時点の27.1パーセンタイルから1.6パーセンタイルに体重が減少していた。

病歴には胃食道逆流症（GERD）と湿疹があった。GERDに対してオメプラゾールを服用していたが、ビタミン剤やサプリメントは摂取していなかった。家族歴では、父親がGERDと黒色腫、心筋症による心移植歴、父方祖母がリンチ症候群と副甲状腺機能亢進症、母方叔父がディジョージ症候群と関連する所見が認められた。

入院時身体所見では、体温36.1°C、血圧102/78 mmHg、脈拍140/分、呼吸数40/分であった。意識は清明だがやせており、皮膚は乾燥し掻爬痕を認めた。腹部は軟で膨満や圧痛はなく、筋緊張は正常であった。

検査結果

初期血液検査で、危険な高値のカルシウム濃度13.2 mg/dL（基準範囲：8.5-10.5 mg/dL）を認めた。その他の重要な検査所見は以下の通り：

• 白血球数：17,030/μL（軽度上昇）
• 血小板数：494,000/μL（上昇）
• 副甲状腺ホルモン（PTH）値：6 pg/mL（低値、適切な抑制を示唆）
• 25-ヒドロキシビタミンD：64 ng/mL（基準上限近傍）
• 1,25-ジヒドロキシビタミンD：37 pg/mL（基準範囲内）
• リン：3.6 mg/dL（軽度低下）

画像検査では、腎髄質石灰化（両腎のカルシウム沈着）を認めたが、骨X線写真および腹部超音波検査は正常であった。

鑑別診断：原因として考えられる病態

医療チームは、PTH抑制を伴う小児高カルシウム血症の原因として、以下の主要カテゴリーを検討した：

• 内分泌疾患：甲状腺疾患、副腎不全、代謝疾患
• PTH関連ペプチド疾患：PTH様物質を分泌する稀な腫瘍
• 遺伝性疾患：カルシウム代謝に影響する遺伝性疾患
• ビタミンD代謝異常：ビタミンD処理機構の障害

正常な甲状腺機能検査、腫瘍の証拠の欠如、およびウィリアムズ症候群などの遺伝性症候群を示唆する身体所見の不在から、可能性を絞り込んだ。適切に抑制されたPTH値と基準上限近傍のビタミンD値は、ビタミンD代謝異常を示唆していた。

遺伝性疾患と高カルシウム血症

医師は乳児期高カルシウム血症の原因となる以下の遺伝性疾患を検討した：

• 低ホスファターゼ症：骨石灰化障害を来す稀な疾患だが、本患者では骨X線写真が正常で、予想される高リン血症ではなく軽度低リン血症を認めた
• ヤンセン型骨端線異形成症：骨発育異常と高カルシウム血症を来すが、骨端線変化のX線所見は認めなかった
• ウィリアムズ症候群：高カルシウム血症、心疾患、発達遅延を伴う遺伝子欠失症候群だが、本患者では特徴的な所見を認めなかった
• 特発性乳児高カルシウム血症：除外診断であり、現在ではビタミンD代謝に影響する遺伝子変異が原因であることが多い

最終診断に至るまで

所見の組み合わせから、ビタミンD代謝の遺伝的欠損による特発性乳児高カルシウム血症が疑われた。この診断を支持する主要な手掛かりは以下の通り：

• 説明不能な高カルシウム血症と適切なPTH抑制
• サプリメントなしのニューイングランド地域乳児としては異常な高値の25-ヒドロキシビタミンD値（64 ng/mL）
• PTH抑制にもかかわらず不適切に高値な1,25-ジヒドロキシビタミンD値
• 長期間のカルシウム代謝異常を示唆する腎石灰化の存在
• 正常発達とその他の身体異常の欠如

医師は、ビタミンD分解に重要な24-水酸化酵素をコードするCYP24A1遺伝子の変異を疑った。

確定診断のための検査

診断確定のため専門検査を実施した。入院2週間後に再測定した1,25-ジヒドロキシビタミンD値は120 pg/mLに上昇していた。より重要な所見は以下の通り：

• 24,25-ジヒドロキシビタミンD値：0.4 ng/mL（基準範囲1.6±1を著明に下回る）
• 25-ヒドロキシビタミンD/24,25-ジヒドロキシビタミンD比：170 ng/ng（基準範囲7-35に比べ劇的に高値）

この異常な比はビタミンD代謝障害を示し、CYP24A1遺伝子の両アレル（潜性）変異と合致した。24,25-ジヒドロキシビタミンDの極端な低値は、活性型ビタミンD代謝産物を分解してビタミンD中毒を防ぐ24-水酸化酵素の活性低下を示していた。

ビタミンD代謝の理解

ビタミンD代謝は多段階の複雑な過程で、複数の酵素が関与する：

1. 日光または食事由来のビタミンDが肝臓で25-ヒドロキシビタミンDに変換される
2. 腎臓で1α-水酸化酵素を用いて活性型1,25-ジヒドロキシビタミンDに変換される
3. 両形態は24-水酸化酵素（CYP24A1）により不活化され、排泄可能な形態となる

遺伝子変異によりCYP24A1が正常に機能しない場合、ビタミンDとその活性代謝産物が蓄積し、食事からのカルシウム吸収が過剰となり高カルシウム血症を来す。このため、本疾患患者は食事中のビタミンDとカルシウム摂取を厳格に制限する必要がある。

治療と管理のアプローチ

CYP24A1欠損症の治療は、ビタミンD曝露とカルシウム摂取の低減に焦点を置く：

• 食事制限：ビタミンDとカルシウム高含有食品の制限
• 日光回避：内因性ビタミンD産生を最小化するためUVB曝露の低減
• 薬物療法：場合により、アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾールなど）でビタミンD活性化を抑制、またはリファンピンなど代替経路でビタミンD分解を促進する薬剤を使用
• 水分管理：過剰カルシウム排泄を促す適切な水分摂取の確保

患者は生涯にわたり、腎結石や腎石灰化などの合併症予防のため、カルシウムとビタミンD値の継続的管理とモニタリングを要する。

患者への臨床的意義

本症例は、原因不明の高カルシウム血症に対処する患者と家族にとって重要な示唆を提供する：

• 乳児の原因不明高カルシウム血症には徹底的な調査が必要
• 若年患者では後天性原因より遺伝性原因の頻度が高い
• CYP24A1欠損症は稀だが、PTH非依存性高カルシウム血症で適切なビタミンD値を認める症例では考慮すべき
• 腎石灰化による長期的腎障害予防には早期診断が極めて重要
• 常染色体潜性遺伝形式をとる本疾患では家族歴が重要な手掛かりとなり得る

本疾患患者は、適切な食事管理と定期的モニタリングにより正常な生活を送ることが可能である。

本症例報告の限界

本症例は貴重な知見を提供するが、以下の限界に留意すべき：

• 単一症例報告であり、所見が類似症例全てに適用可能とは限らない
• 本初期報告では遺伝子配列決定ではなく生化学的検査に基づく診断であった
• 長期追跡データがなく、慢性的管理課題の詳細が不明
• 食事管理以外の特定治療への反応が記載されていない
• 遺伝形式確認のための家族遺伝子検査結果が含まれていない

ご家族への推奨事項

類似の健康問題に対処するご家族に対して、本症例は以下の重要な行動を示唆する：

1. 乳児の持続的嘔吐と摂食問題には速やかに医療機関を受診する
2. 乳幼児健診で成長パラメータ（体重、身長）を注意深く追跡する
3. 遺伝性疾患は家族内発生が多いため、医療提供者に完全な家族歴を伝える
4. 高カルシウム血症が検出された場合、カルシウムとビタミンD代謝の特定検査について相談する
5. 複雑な代謝疾患では小児内分泌専門医または遺伝専門医への紹介を依頼する
6. ビタミンD代謝異常と診断された場合、食事推奨を厳格に遵守する
7. 長期経過観察で腎機能とカルシウム値の定期的モニタリングを確保する

情報源

原題： Case 21-2024: A 10-Month-Old Boy with Vomiting and Hypercalcemia

著者： Christina Jacobsen, M.D., Ph.D., Harald Jüppner, M.D., Deborah M. Mitchell, M.D.

掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2024年7月11日号; 391:167-76

DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485

本患者向け記事は、マサチューセッツ総合病院症例記録の査読付き研究に基づいています。