クローン病の抗TNF療法：患者のためのわかりやすい解説

目次

• クローン病と抗TNF療法の概要
• TNFとは？その働きと仕組み
• クローン病の発症におけるTNFの役割
• 抗TNF薬の作用メカニズム
• 抗TNF治療の種類と効果
• 抗TNF療法の効果が低下する場合
• 治療における重要なポイント
• 抗TNF治療の今後
• 患者のためのまとめ
• 情報源

クローン病と抗TNF療法の概要

クローン病は、口から肛門までの消化管のあらゆる部分に炎症が起こる慢性疾患です。炎症性腸疾患（IBD）の一種で、潰瘍性大腸炎もこのグループに含まれます。これらの疾患は、症状が良くなったり悪くなったりを繰り返すのが特徴です。

クローン病の患者数は世界的に増加しており、特に北米では10万人あたり年間20.2人と最も高い発生率を示しています。この病気が難しい点は、若い人や子どもにも発症しやすく、適切な治療を受けないと多くの患者で手術が必要な合併症に進行することです。

病気のタイプは、炎症型、狭窄型（腸が狭くなる）、瘻孔型（臓器同士が異常につながる）に分類されます。主な症状は慢性的な下痢、腹痛、体重減少で、約3人に1人に肛門周辺の病変（瘻孔、狭窄、皮膚タグ、潰瘍など）がみられます。

治療の目標は、症状のコントロール（臨床的寛解）と粘膜の治癒（内視鏡的寛解）の達成、病気の進行防止、手術の回避、生活の質の向上です。従来の治療は、抗生物質、ステロイド、免疫調整薬から始め、必要に応じて抗TNF剤などの生物学的製剤へ進める「ステップアップ」アプローチがとられてきました。

しかし近年、重症例では早期から抗TNF療法を開始する「トップダウン」アプローチを支持するデータが増えています。抗TNF療法は1998年にクローン病治療で初めて承認され、治療のあり方を大きく変え、患者の症状改善率と寛解率を大幅に向上させました。

TNFとは？その働きと仕組み

腫瘍壊死因子（TNFまたはTNF-α）は、免疫の調節に関わる強い炎症性のタンパク質です。活性型のTNFは、細胞表面にある前駆体からTACEという酵素によって切り出されて作られます。

TNFには、血液中を移動して働く「可溶型」と、細胞表面に結合した「膜結合型」の2つの形態があります。膜結合型は、細胞同士が直接触れ合うことで信号を伝えます（逆方向シグナル伝達）。

TNFは、主に単球、マクロファージ、T細胞で作られますが、肥満細胞や線維芽細胞などでも産生されます。細菌、ウイルス、ストレスなど、さまざまな要因がTNFの放出を刺激します。

TNFは2種類の受容体（TNF受容体1と2）を通して作用し、以下のような強い炎症促進効果を引き起こします：

• 他の炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6など）の産生増加
• 炎症細胞が血管にくっつくのを助ける接着分子の発現
• 線維芽細胞と血液凝固因子の増殖
• 急性期反応の開始
• 炎症細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）の抑制

このサイトカインは、血液凝固の活性化、炎症部位への細胞の動員、肉芽腫性炎症の促進など、主要な炎症過程で中心的な役割を果たします。

クローン病の発症におけるTNFの役割

クローン病の正確な原因はまだわかっていませんが、環境要因、腸内細菌叢の乱れ、異常な免疫反応、遺伝的素因が複雑に関与していると考えられています。病気の過程では、腸のバリア機能が損なわれ、腸内細菌が過剰な炎症反応を引き起こします。

クローン病は、T細胞を介した免疫反応と腸壁全体に広がる炎症（全層性炎症）が特徴です。この炎症は、インターフェロンγ、インターロイキン12、TNFなどの炎症性サイトカインの増加によって引き起こされます。

研究により、クローン病患者の腸粘膜では単核球からのTNF分泌が増加しており、健康な人に比べて腸壁の深い部分にTNF陽性細胞が存在することが確認されています。また、活動期の患者では便中のTNFレベルが上昇していますが、血液中の濃度には明確な差がみられません。

TNFはクローン病の炎症過程の早期から関与しており、実験的研究では、好中球の蓄積、肉芽腫の形成、腸のバリア機能の障害など、病気に関連するいくつかの現象への関与が示されています。

抗TNF薬の作用メカニズム

動物モデルでの初期研究は、クローン病の発症にTNFが重要な役割を果たすことを示し、患者への抗TNF抗体（のちのインフリキシマブ）の投与へとつながりました。これらの有望な結果が大規模研究を促し、1998年に抗TNF剤のクローン病治療への承認が得られました。

抗TNF抗体は、以下の複数のメカニズムで作用します：

• 可溶型及び膜結合型のTNF-αへの結合による中和
• 逆方向シグナル伝達による細胞活性化、サイトカイン抑制、またはアポトーシスの誘導
• 活性化したTリンパ球のアポトーシスの誘導
• 抗体依存性細胞障害及び補体依存性細胞障害（インフリキシマブやアダリムマブなど）

これらの薬剤は、過剰なTNF-αを減少させ、受容体との結合を阻害して炎症信号を遮断します。また、炎症組織に効率的に分布します。

逆方向シグナル伝達は特に興味深く、抗TNF薬が細胞表面のTNF前駆体に結合すると、リガンドとして働いて細胞活性化やアポトーシスを引き起こします。

腸管内の活性化T細胞のアポトーシスを誘導することで、抗TNF療法は、クローン病でみられるT細胞の過剰な増殖を抑制します。Fc領域をもつ薬剤（インフリキシマブとアダリムマブ）は、抗体依存性及び補体依存性の細胞障害も引き起こします。

抗TNF治療の種類と効果

現在、クローン病治療には3つの主要な抗TNF薬があり、それぞれ特徴的な性質、投与計画、効果のエビデンスがあります。

インフリキシマブ（レミケード）

インフリキシマブは、IBD治療で最初に使われた生物学的製剤です。ヒトとマウスのキメラ抗体で、補体を固定し、膜結合型TNF-αを発現する細胞を溶解するとともに、粘膜の炎症を抑制します。

静脈投与され、通常は初期3回の投与（0、2、6週）後、8週間ごとの維持療法が行われます。画期的なACCENT I及びII研究では、管内型及び瘻孔型クローン病における有効性が評価されました。

管内型疾患では、短期及び長期の寛解率の向上と、ステロイドの中止可能性が示されました。後の研究では、臨床的改善に加え、内視鏡的及び組織学的な改善も確認されています。

肛門周囲瘻孔では、排膿瘻孔の閉鎖が評価されました。94例の患者を対象とした初の試験では、瘻孔の50%以上の閉鎖が、プラセボ群の26%に対しインフリキシマブ群で68%に認められました（p = 0.002）。完全閉鎖は、プラセボ群の13%に対しインフリキシマブ群で55%でした（p = 0.001）。維持療法により、約3分の1の患者が1年後も寛解を維持しました。

アダリムマブ（ヒュミラ）

アダリムマブは完全ヒト抗体で、補体を固定しTNF-αを発現する細胞を溶解します。自己注射ペンで2週間ごとに皮下投与されます。CLASSIC-I試験では、中等度から重度のクローン病における導入療法の有効性が示されました。

続くCLASSIC II試験では寛解維持が、CHARM試験では臨床的寛解維持と瘻孔治癒における安全性と有効性が確認されました。GAIN試験では、インフリキシマブが効かなくなった患者でもアダリムマブの有効性が示されています。

700名以上を対象としたメタ分析では、アダリムマブはプラセボに比べ4週及び12週時点での寛解不全リスクが低いことが明らかになりました（RR 0.85、95% CI 0.79–0.91）。後のEXTEND試験では、粘膜治癒の達成率の高さも示されました。

セルトリズマブ（シムジア）

セルトリズマブ ペゴルは、PEGが結合されたヒト化抗体フラグメントです。インフリキシマブやアダリムマブと異なり、Fc領域がないため、アポトーシス誘導や補体活性化、細胞傷害を引き起こしません。

しかし、TNFへの結合親和性は高いと考えられています。皮下投与され、半減期が長いため維持療法は4週間ごとです。

PRECiSE 1及び2試験では、中等度から重度のクローン病における寛解導入及び維持療法が評価されました。PRECiSE 1では6週時点の寛解率に差はありませんでしたが、反応率はセルトリズマブ群で優れていました（35% vs. 27%、p = 0.02）。

PRECiSE 2では、導入療法に反応した患者での維持療法で、反応率（62% vs. 34%）及び寛解率（48% vs. 29%）がプラセボより有意に高かったです（p < 0.001）。QOLの改善もすべての評価時点で認められました。

PRECiSE 3では、長期投与群の80週時点の寛解率は63%でしたが、26週で中止した群との差は有意ではありませんでした。4試験のメタ分析では、寛解導入におけるプラセボとの差は有意ではありませんでした（RR = 0.95; 95% CI 0.90–1.01）。

セルトリズマブは痔瘻閉鎖にも有効です。PRECiSE 2のサブ解析では、排膿性痔瘻患者での26週時点の完全閉鎖率は、セルトリズマブ群で36%、プラセボ群で17%でした（p = 0.038）。

抗TNF療法の比較

3剤を直接比較した試験はありませんが、エビデンスからインフリキシマブとアダリムマブの有効性に大きな差はなく、両者ともセルトリズマブより寛解導入に優れると考えられています。2700名以上を含む10試験のプール解析では、抗TNF薬はいずれもプラセボより寛解不全リスクが低かったです（RR 0.87、95% 0.80–0.94）。

バイオシミラー：抗TNF療法の未来

抗TNF薬の特許切れに伴い、既存薬と同等の安全性と有効性をもつバイオシミラーが開発されています。2015年末までに19製品が承認され、コスト削減と患者のアクセス改善が期待されています。

バイオシミラーの開発には、参照薬の選択、分子特性の理解、製造プロセスの開発、非臨床及び臨床的評価が必要です。

実臨床データは、IBD、リウマチ、皮膚科領域でのインフリキシマブ バイオシミラーの同等性を支持しています。ある研究では、臨床活動性指数及びCRPの有意な減少が認められ、既曝露患者ではアレルギー反応が4例のみでした。

ノルウェーのNOR-SWITCH研究では、参照薬からの切り替えが有効性、安全性、免疫原性で非劣性であると報告されました。ただし、個々の疾患ごとの非劣性は立証されていません。

アイルランドのコホートデータでは、バイオシミラー使用で手術率の増加、ステロイド不使用寛解の減少、CRP正常化の減少がみられました。さらなる観察研究と安全性監視が必要です。

抗TNF療法の効果が低下する場合

抗TNF薬は治療を革新しましたが、時間の経過とともに効果が低下する患者もいます。この場合、用量調整、他の抗TNF薬への変更、または別の生物学的製剤への切り替えなど、慎重な治療戦略が必要です。

治療における重要なポイント

抗TNF療法を考慮する際は、免疫原性（抗体産生）、安全性、最適な治療期間などを検討する必要があります。患者と医師は、個々のリスク因子、病気の重症度、治療目標を共有し、最適な治療法を選択すべきです。

定期的な血液検査、臨床評価、内視鏡検査によるモニタリングは、治療の有効性と安全性を確保するのに役立ちます。治療薬物モニタリング（血中濃度と抗体の測定）は、投与量の最適化と治療失敗の理由特定に有用です。

抗TNF治療の今後

研究は進んでおり、最適な治療経路の直接比較試験、瘻孔管理の評価法の改善、バイオシミラーの使用ガイドラインの標準化などが行われています。規制当局、学会、製薬業界の連携が、知識と診療ガイドラインの向上に役立つでしょう。

新しいバイオマーカーは、患者ごとに最適な抗TNF薬を予測し、個別化治療を可能にするかもしれません。また、抗TNF薬と他の生物学的製剤の併用療法と使用順序についても活発に研究されています。

患者のためのまとめ

抗TNF療法は過去20年でクローン病治療を変え、寛解の達成と維持の可能性を大幅に改善しました。インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブの3剤は特徴が異なりますが、いずれも病気の主要因であるTNFを標的にします。

これらの治療は、管内型及び瘻孔型疾患の両方で有効性が証明され、臨床反応の誘導、粘膜治癒の促進、瘻孔閉鎖、ステロイド依存性の低減、QOLの改善が期待できます。免疫原性、安全性、治療期間への配慮は必要ですが、抗TNF薬は現代のクローン病治療の基盤です。

バイオシミラーの登場は、効果を維持しつつコスト削減とアクセス改善をもたらす可能性があります。患者は、自分に適した治療法や薬剤を決定するために、消化器専門医と緊密に連携するべきです。

情報源

原記事タイトル: クローン病における抗TNF療法
著者: Samuel O. Adegbola, Kapil Sahnan, Janindra Warusavitarne, Ailsa Hart, Philip Tozer
掲載誌: International Journal of Molecular Sciences, 2018
注記: この患者向け記事は、原論文の査読付き研究に基づいています。