がんに伴う高カルシウム血症の理解：患者とご家族のためのガイド

目次

• はじめに：がん関連高カルシウム血症とは
• 臨床的問題：発生頻度と予後
• 発症のメカニズム：体内のカルシウム調節異常
• 診断方法：検査と測定のポイント
• 治療の基本：3つの柱
• 輸液療法：最初の治療ステップ
• 骨吸収抑制薬：ビスホスホネートとデノスマブ
• 治療法の比較
• 患者の皆さんへ：知っておきたいこと
• 治療の限界
• 情報源

はじめに：がん関連高カルシウム血症とは

高カルシウム血症とは、血液中のカルシウム濃度が異常に高くなる状態を指します。これががん患者に生じた場合、「がん関連高カルシウム血症」と呼ばれます。通常、体内のカルシウムバランスは骨・腎臓・腸管によって精密に調節されていますが、がんの影響でこの調節機構が乱れることで発症します。

ここで紹介する症例は、膀胱がん（尿路上皮癌）の60歳女性です。傾眠（うとうと状態）と食欲不振を主訴に救急科を受診し、血液検査でカルシウム値が16.1 mg/dL（基準範囲8.8-10.2 mg/dL）と危険な高値を示し、がん関連高カルシウム血症と診断されました。

臨床的問題：発生頻度と予後

高カルシウム血症は、がんの経過中によく見られる合併症で、患者の最大30%が影響を受けるとされます。ただし近年、予防治療の進歩により、その頻度はがん患者の約2-3%に減少し、2009年から2013年の間に1%ポイント低下したことが確認されています。

この病態は特定のがん種で特に多く見られます：

• 非小細胞肺がん
• 乳がん
• 多発性骨髄腫
• 頭頸部の扁平上皮癌
• 尿路上皮癌（膀胱がん）
• 卵巣がん

残念ながら、がん関連高カルシウム血症は通常、病気が進行していることを示し、予後不良と関連します。従来の研究では、発症後の中央生存期間はわずか30日でした。現代の治療が進んだ現在でも予後は厳しく、中央生存期間は25～52日程度です。

ただし、一部の患者ではより良好な経過が見られます。血液がんや乳がんの患者は他のがん種に比べて生存率が改善する傾向があり、カルシウム値が正常化し化学療法を受けた患者も長く生存する可能性が高まります。

発症のメカニズム：体内のカルシウム調節異常

従来、がん関連高カルシウム血症は、カルシウムバランスを乱すメカニズムに基づき、以下の4つに分類されてきました：

体液性高カルシウム血症（最も多いタイプ）
このタイプが大多数を占め、腫瘍が副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP）を分泌することで起こります。通常PTHrPは局所で働く成長因子ですが、がん細胞はこれを血液中に放出し、副甲状腺ホルモンと同様の作用で骨からのカルシウム放出と腎臓での再吸収を促します。

局所性骨溶解性高カルシウム血症
主に乳がんや多発性骨髄腫の骨転移で見られます。骨内のがん細胞が骨を溶かす物質を産生し、カルシウムが血液中に流出します。

1,25-ジヒドロキシビタミンDによる高カルシウム血症
リンパ腫など一部のがんでは、活性型ビタミンDが過剰に産生され、腸からのカルシウム吸収と骨吸収が増加します。

異所性副甲状腺機能亢進症
ごく稀ながんでは、実際の副甲状腺ホルモン（PTH）が産生され、副甲状腺機能亢進症と同様の症状を引き起こします。

最近の研究では、これらの分類が単純化されすぎている可能性が指摘されています。最大30%の患者で複数のメカニズムが同時に働いており、高カルシウム血症症例の32-38%でしかPTHrPの上昇が確認されないなど、解明が進められている段階です。

診断方法：検査と測定のポイント

高カルシウム血症の診断には、カルシウム濃度の測定と原因を特定するための血液検査が必要です。低アルブミン血症はカルシウム値に影響するため、医師は以下の式で補正することがよくあります：

補正カルシウム値 = 測定カルシウム値 + 0.8 × (4.0 - 血清アルブミン値)

主な診断検査には以下が含まれます：

• 副甲状腺ホルモン（PTH）値 - 通常、がん性の場合は低値
• 副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP） - 高値になることが多い
• ビタミンD値（25-ヒドロキシ型と1,25-ジヒドロキシ型）
• リン値 - 低値になりやすい
• 腎機能検査

重要な点として、高カルシウム血症のあるがん患者の6-21%は、原発性副甲状腺機能亢進症（がんとは別の病気）を併発している可能性があるため、適切な治療には詳細な検査が不可欠です。

治療の基本：3つの柱

がん関連高カルシウム血症の治療は、以下の3つの基本原則に沿って進められます：

1. 脱水の改善 - 高カルシウム血症は尿量の増加と体液喪失を引き起こします
2. 骨吸収の抑制 - 薬剤を使って骨からのカルシウム流出を減らします
3. 基礎疾患（がん）の治療 - 最終的には、がんそのもののコントロールが長期管理に重要です

治療の必要性は、カルシウム値の高さや上昇の速度、錯乱や意識レベルの変化などの症状の有無によって判断されます。補正カルシウム値が13 mg/dLを超える場合、急速な上昇（1日1 mg/dL以上）が見られる場合、または意識状態の変化がある場合は、直ちに治療を開始すべきです。

輸液療法：最初の治療ステップ

高カルシウム血症は通常、以下のメカニズムによって重度の脱水を引き起こします：

• 食欲不振と嘔吐
• 腎性尿崩症（腎臓が尿を濃縮できない状態）
• 脱水による腎機能の低下

生理食塩水の静脈内投与が最初の治療であり、体液量を回復させて腎臓からのカルシウム排泄を促進します。輸液の速度と期間は、脱水の程度、高カルシウム血症の重症度、心臓病の有無などによって決定されます。

医師は、輸液後にループ利尿薬（フロセミドなど）を追加してカルシウム排泄を促すことがありますが、輸液単独よりも優れているという証拠はありません。重要なのは、利尿薬は循環血液量が回復する前には決して使用すべきではなく、そうしないと脱水と高カルシウム血症が悪化する可能性があることです。

積極的な輸液により、通常はカルシウム値を1-2 mg/dL低下させることができますが、骨吸収と基礎にあるがんを標的とした追加治療がなければ、この効果は一時的なものです。

骨吸収抑制薬：ビスホスホネートとデノスマブ

がん関連高カルシウム血症の大部分が過剰な骨吸収によるため、この過程を抑制する薬剤が不可欠です：

ビスホスホネート
パミドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネートなどの薬剤は、骨を分解する破骨細胞の機能を阻害します。静脈内投与により、患者の60-90%でカルシウム値が正常化します。

研究では、ゾレドロネートが特に有効であることが示されています：

• 4mg投与で10日目までに88.4%の患者が正常化
• 8mg投与で86.7%の患者が正常化
• パミドロネート（90mg）では69.7%のみ
• ゾレドロネートは作用が速く、4日目までに50%が正常化（パミドロネートは33.3%）
• 効果持続期間の中央値は、ゾレドロネート4mgで32日、パミドロネートで18日

ゾレドロネート4mgは、再発性高カルシウム血症に対して必要に応じ3-4週間ごとに投与されます。ただし、ビスホスホネートは腎機能を悪化させる可能性があり、重度の腎障害（クレアチニンクリアランス35 mL/分未満）のある患者には推奨されません。

デノスマブ
この薬剤は、骨吸収に関わるRANKLという蛋白を標的とするモノクローナル抗体です。ビスホスホネートと異なり、腎機能に影響せず、腎障害のある患者でも使用できます。

研究では、デノスマブによりがん関連高カルシウム血症患者の約70%でカルシウム値が正常化することが示されています。ゾレドロネートと比べて、初回の発症までの時間を有意に遅らせ、再発リスクを減少させます。ビスホスホネートが効かない患者では、デノスマブにより63.6%で正常化が成功しました。

カルシトニン
このホルモンは骨吸収を抑制し腎排泄を増加させることで、4-6時間以内に急速にカルシウム値を下げます。ただし、効果は短時間（2-3日）しか持続せず、作用の発現が遅い薬剤が効くまでのつなぎとして急性期の管理に有用です。

治療法の比較

各治療法には異なる利点があります：

生理食塩水の静脈内投与
- カルシウム値を1-2 mg/dL低下
- 追加治療がなければ効果は一時的
- すべての患者に必要な初期ステップ

ループ利尿薬（フロセミド）
- 輸液後に追加可能
- 輸液単独より優れた利益は立証されていない
- 電解質異常のリスクあり

ゾレドロネート（4mg 静注）
- 最も有効なビスホスホネート（88.4%の反応率）
- 効果持続期間の中央値：32日
- 重度の腎障害には非推奨

デノスマブ（120mg 皮下注）
- 腎障害下でも有効
- 全体の反応率70%
- ビスホスホネート耐性例で63.6%が反応

カルシトニン（4-8 IU/kg）
- 作用が迅速（4-6時間）
- 持続時間が短い（2-3日）
- つなぎの治療として有用

患者の皆さんへ：知っておきたいこと

evidenceに基づき、がん関連高カルシウム血症の管理について、以下の点を心に留めておいてください：

1. すぐに医療機関へ - 過度の口渇、頻尿、吐き気、嘔吐、便秘、腹痛、骨の痛み、筋力低下、錯乱、または傾眠などの症状が出た場合
2. 輸液は治療の第一歩 - 必要時に静脈内輸液をためらわないでください
3. 骨吸収抑制薬について相談を - ゾレドロネートが現在最も有効なビスホスホネートですが、腎障害がある場合はデノスマブが適している可能性があります
4. がん治療が不可欠 - 基礎にあるがんのコントロールが、高カルシウム血症の長期的管理につながります
5. 副作用に注意 - すべての治療は電解質異常を引き起こす可能性があり、注意深い管理が必要です
6. 再発はよくあること - 高カルシウム血症はしばしば再発し、3-4週間ごとの反復治療が必要になる場合があります

治療の限界

治療によりカルシウム値を効果的に下げることは可能ですが、いくつかの重要な限界があります：

第一に、がん関連高カルシウム血症に伴う予後不良（中央生存期間25～52日）は、これが通常、進行性で治療が難しいがんの合併症であることを示しています。カルシウムのコントロールが成功しても、基礎にあるがんが主要な懸念事項となります。

第二に、治療への反応は患者によって異なります。特定のがん種（特に肺がんや上部呼吸器がん）やPTHrP値が高い患者では、ビスホスホネートへの抵抗性が強く、再発が早く起こる可能性があります。

第三に、すべての治療にはリスクが伴います。積極的な輸液療法は、特に心臓に問題のある患者では体液過負荷を引き起こす可能性があります。ビスホスホネートは腎機能を悪化させる可能性があり、すべての薬剤は電解質異常を引き起こすため、注意深いモニタリングが必要です。

最後に、高カルシウム血症治療に関する研究の大半は比較的小規模であり、特に初期治療に反応しない患者に対する最適な治療戦略を確立するためには、さらなる研究が必要です。

出典情報

原論文タイトル： Cancer-Associated Hypercalcemia（がん関連高カルシウム血症）
著者： Theresa A. Guise, M.D.、John J. Wysolmerski, M.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine、2022年4月14日
DOI： 10.1056/NEJMcp2113128

この患者向け記事は、The New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づき、複雑な医学情報を患者とご家族が理解しやすい形にまとめたものです。元の研究からの科学的データ、統計、臨床的推奨事項をすべて保持しています。