原発不明がんの理解：診断と治療に関する患者向けガイド

目次

• はじめに：臨床的課題
• 臨床的問題点
• 原発不明がんに関する重要なポイント
• 臨床評価プロセス
• 免疫表現型解析：病理医によるがんタイプの同定方法
• 分子プロファイリング：高度な遺伝子検査
• 治療アプローチと戦略
• 予後と生存率の見通し
• 患者への臨床的推奨事項
• 情報源

はじめに：臨床的課題

47歳で既往歴のない女性が、3か月間で悪化する腹部膨満感と不快感を訴えたとします。検査では腹水を伴う腹部膨満が確認され、貧血（ヘモグロビン値10.4 g/dL、正常範囲12.0-14.0）、腫瘍マーカー上昇（CA-125 168 U/mL、正常＜38；CEA 14.7 ng/mL、正常＜3.8）、CTスキャンでは肝臓、リンパ節、腹膜に腫瘍と腹水が認められました。

生検の結果は低分化癌を示し、特定の蛋白マーカーが消化器原発を示唆していましたが、マンモグラフィ、大腸内視鏡検査、上部消化管内視鏡検査を含む包括的検査でも原発巣は特定できませんでした。分子プロファイリングでも組織原発は同定できず、この症例は原発不明がんに直面する患者と医師の複雑な課題を浮き彫りにしています。

臨床的問題点

原発不明がんは腫瘍学において最も診断が難しい疾患の一つです。この用語は、発見時には転移しているものの、標準的な診断検査でも原発巣が特定できない多様ながん群を指します。この診断を受けた患者は、既知原発巣がん患者に比べ、追加検査、救急受診、入院などにより多くの医療資源を必要とします。

本疾患は全がんの2-4%を占め、2025年には米国で約37,370例の新規症例が予想されています。世界の発生率は10万人年あたり2-15例で、原発巣をより正確に同定できる診断法と分子プロファイリングの進歩により、発生率は減少傾向にあります。

危険因子には喫煙、飲酒、糖尿病、がんの家族歴が含まれます。患者は通常、広範ながん浸潤症状で発症し、画像検査では多様ながんタイプが確認されます：腺癌（症例の59%）、低分化または未分化癌（31%）、扁平上皮癌（9%）。がんは多部位（症例の33%）、肝臓（25%）、リンパ節（7%）などに転移します。

原発不明がんに関する重要なポイント

患者が知っておくべき重要な事実：

• 異質性：標準検査後も原発巣が同定できない多様な転移性がん群を代表する
• 包括的評価の必要性：診断には詳細な病歴、身体所見、検査室検査、画像検査（可能なら造影CT）、十分な腫瘍組織の徹底的な病理学的検討が必要
• 高度検査：免疫表現型解析（蛋白マーカー分析）が診断の中心であるが、分子プロファイリングは現在、組織原発の予測と標的化可能な遺伝子変異の同定に重要な役割を果たす
• 治療選択肢：部位特異的治療（疑われる原発巣に基づく治療）と経験的化学療法（標準的なプラチナ製剤ベースのレジメン）の両方が受容可能なアプローチ
• 予後の課題：全体的な予後は不良であり、臨床試験への参加を推奨すべき

臨床評価プロセス

原発不明がんの診断プロセスは、原発病変の発見を目的とした包括的評価から始まります。ただし、検査の範囲は資源制約、併存疾患、疾患の進行速度によって決定される治療の緊急性によって制限される場合があります。

臨床評価は、家族歴および既往がん歴を含む注意深い病歴聴取から開始します。身体所見と基礎検査室検査はさらなる検査計画の指針となります。全ての患者は画像検査、理想的には胸部・腹部・骨盤の造影CT検査を受けるべきです。

追加診断法にはPET検査、MRI、マンモグラフィ、精巣超音波（若年男性で正中リンパ節腫大の場合）、または内視鏡検査、大腸内視鏡検査、気管支鏡検査、喉頭鏡検査、膀胱鏡検査などの侵襲的処置が含まれます。これらは症状、画像所見、または原発巣を示唆する病理結果に基づいて実施されます。

これらのがんの非定型性により単一検査の効果は限定的であるため、全体的な疾患像と多職種チームの専門知識に基づく治療計画の立案が極めて重要です。

免疫表現型解析：病理医によるがんタイプの同定方法

免疫表現型解析（蛋白マーカー分析）を伴う腫瘍組織の顕微鏡検査は、原発不明がん診断の基礎です。組織型決定のための免疫組織化学的検査の精度は高く、特に十分な腫瘍組織が得られた場合に有効です。

病理医は通常、転移性腫瘍の評価に平均8.8種類（0～20範囲）の蛋白染色を使用します。残念ながら、臨床ケア中に必要な広範な検査のため、患者の約3分の2は分子プロファイリングに不十分な組織しか残りません。

免疫組織化学的検査への依存度が高いにもかかわらず、原発臓器同定の精度は限られており、特に低分化腫瘍では顕著です。単一の蛋白染色では組織原発を決定的に同定できないため、病理医は段階的に実施する検査パネルを多用します。将来は深層学習法を用いた組織原発決定の精度向上が期待されます。

分子プロファイリング：高度な遺伝子検査

分子プロファイリングは原発不明がんにおいて二つの重要な目的を果たします：推定原発部位の予測（組織原発プロファイリング）と標的治療が可能な遺伝子変異の同定です。

原発不明がんが既知原発巣からの転移と類似性を持つという前提に基づき、いくつかの組織原発アッセイが開発されています。これらのアッセイはRNA、マイクロRNA、DNA、メチル化パターンを機械学習と組み合わせて解析し、組織原発予測で65%から99%の精度を達成しています。

これらの戦略の中で、遺伝子発現プロファイリングのみが無作為化試験で評価されており、結果は様々です。この高度検査は、この困難な疾患の治療における重要な進展を代表します。

治療アプローチと戦略

単一部位または限局性転移疾患の小サブグループ（放射線療法または手術を含む多職種アプローチで根治的可能性がある）を除き、ほとんどの原発不明がん患者の治療は疾患の広範性から主に緩和的です。

部位特異的治療と分子プロファイリング

特定の既知がんに類似した特徴的なパターンを示す患者は、それらの特定腫瘍のガイドラインに従って治療できます。例：

• PSA上昇を伴う造骨性骨転移の男性 → 前立腺癌として治療
• 腹膜浸潤を伴う漿液性癌の女性 → 卵巣癌として治療
• 孤立性腋窩リンパ節腫大を伴う癌の女性 → 乳癌として治療
• 頸部リンパ節腫大を伴う扁平上皮癌 → 頭頸部癌として治療

特定の分子特徴を有するがん：

• BRAF V600E変異 → ダブラフェニブとトラメチニブで治療
• NTRK融合 → エントレクチニブ、ラロトレクチニブ、またはレポトレクチニブで治療
• HER2増幅 → トラスツズマブ デルクステカンで治療
• ミスマッチ修復欠損 → PD-1/PD-L1阻害剤で治療
• 高腫瘍変異負荷 → ペムブロリズマブで治療

いくつかの後方視的研究と前向き試験が部位特異的治療対経験的化学療法の利益を調査しており、結果は一致していません。二つの多施設試験（CUP-NGS：130患者、GEFCAPI 04：395患者）が現在、分子プロファイリング指導治療対経験的化学療法を評価中です。

予後と生存率の見通し

原発不明がんは「良好」および「不良」サブセットに分類されてきましたが、これらのカテゴリーは分子診断学と標的治療の進歩により進化しています。良好サブセットは症例の約20%を占め、不良疾患より予後が良好です。

より大きな不良サブセットは生存率不良に関連しますが、近年わずかな改善が認められています。生存転帰は既知原発巣転移癌より悪く、より攻撃的な挙動を示唆しています。

不良予後因子：

• 男性
• 全身状態不良
• 腺癌組織型
• 多発転移
• 肝転移または腹膜転移
• 高中性球/リンパ球比
• 特定の分子異常（KRASまたはNRAS変異、CDKN2A欠失）

患者への臨床的推奨事項

現在のエビデンスに基づき、原発不明がん患者は以下を実施すべき：

1. 包括的評価の実施：完全な病歴、身体所見、検査室検査、画像検査（可能なら胸部・腹部・骨盤造影CT）
2. 十分な組織サンプリングの確保：組織構造を保存し広範な検査を可能にするためコア針生検が推奨
3. 多職種医療の受診：腫瘍医、病理医、その他専門医の協力が不可欠
4. 分子プロファイリングの考慮：組織原発の予測と標的化可能な変異の同定に有用
5. 治療選択肢の議論：部位特異的治療と経験的化学療法の両方が受容可能なアプローチ
6. 臨床試験の検討：予後不良を考慮し研究参加を推奨すべき
7. 緩和支持の追求：症状管理と生活の質の考慮が治療の重要な要素

情報源

原題： Cancer of Unknown Primary Site

著者： Kanwal Raghav, M.D.

掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2025;392:2035-47

DOI： 10.1056/NEJMcp2402691

この患者向け記事は、The New England Journal of Medicineに掲載された査読付き研究論文に基づいています。原著の重要な知見、データポイント、臨床的推奨事項をすべて維持しつつ、患者と介護者にとって理解しやすい情報を提供しています。