本総説では、小児脳腫瘍の理解と治療における最新の進歩について概説する。小児脳腫瘍は小児期で最も頻度の高い固形腫瘍であり、がん関連死の主要な原因となっている。本稿では、分子特性に基づく腫瘍分類の重要な変更点、各種腫瘍タイプの詳細な生存率データ、および副作用が少なく良好な転帰をもたらす新規分子標的治療について包括的に取り上げる。主な知見として、低悪性度神経膠腫における95%の全生存率、腫瘍の挙動を駆動する特定の遺伝子変異の同定、ならびにこれらの分子異常を標的とする新たな治療法の登場が含まれる。
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小児脳腫瘍の理解：新たな分類と治療法
目次
はじめに：本研究の意義
脳腫瘍は小児の重要な健康問題であり、最も多い固形腫瘍で、小児がんでの死因の第1位です。中枢神経系（CNS）腫瘍は全小児がんの20%を占め、頻度は白血病に次ぎます。米国では年間、小児10万人（0～14歳）あたり平均5.65例が発生し、死亡は10万人あたり0.72人です。
診断と治療の進歩により、多くの若年患者の生存率と生活の質は向上しています。しかし、予後不良の症例も少なくなく、治療には長期的な副作用が伴うことが多いです。本稿では、小児脳腫瘍の分類と治療法の主な変更点を解説し、家族が直面しやすい代表的なタイプに焦点を当てます。
脳腫瘍の新分類システム
世界保健機関（WHO）の中枢神経系腫瘍分類第5版（WHO CNS5、2021年発表）は、脳腫瘍の分類法を大きく変えました。この新システムでは、従来の顕微鏡的な外観に加え、分子診断の特徴を重視しています。
このハイブリッドアプローチは、分子バイオマーカーを組織学的・免疫組織化学的特徴と組み合わせます。一見すると名称変更のように見えますが、予後や治療標的となり得る遺伝的特徴に基づいて診断カテゴリーを割り当てる重要な進展を反映しています。
新システムでは22の腫瘍タイプが導入され、多くは特定の分子異常を伴います。名称は複雑で、「びまん性小児型高悪性度神経膠腫、H3野生型およびIDH野生型」や「松果体部線維粘液腫、SMARCB1変異」などがあります。
分子プロファイリングは発展途上国では広く利用できず、米国でも包括的な遺伝子検査（エクソーム／ゲノムシーケンシング）には数週間かかります。治療は分子診断の結果を待たずに開始される場合が多く、腫瘍生物学の理解と臨床応用の間にギャップが生じています。
小児低悪性度神経膠腫
低悪性度神経膠腫は小児期で最も多い脳腫瘍で、混合性グリオニューロン性およびニューロン性腫瘍を含めると全症例の約3分の1を占めます。成人では高悪性度腫瘍へ転化しやすいのに対し、小児では稀です。
初期治療は、組織診断の確定と安全な範囲での最大切除を目指す手術です。大規模国際研究では、低悪性度神経膠腫の小児の5年無増悪生存率は69%、全生存率は95%と良好でした。
腫瘍進行のリスク因子は以下の通りです：
- 診断時の若年齢
- 不完全な外科的切除
- 線維性組織学的特徴
- 視床下部または視交叉への位置
完全切除は困難な場合が多く、特に脳深部正中の腫瘍では注意が必要です。多くの腫瘍は緩慢に成長するため、定期的な画像検査による経過観察が選択肢となります。放射線療法は再発または残存腫瘍に有効で、5年無増悪生存率は71%、全生存率は93%です。
年長児や腫瘍の位置・遺伝的特徴から進行リスクが高い場合は、放射線の神経毒性を避けるため化学療法が行われることがあります。有効な薬剤には以下が含まれます：
- ビンクリスチン
- カルボプラチン
- ビンブラスチン
- 6-チオグアニン
- プロカルバジン
- ロムスチン
- シスプラチン
- エトポシド
- イリノテカン
研究により、MAPK経路（細胞内の成長調節シグナル系）における分子異常が同定されています。ほとんどの低悪性度神経膠腫はこの経路に異常を有し、以下が含まれます：
- BRAF癌遺伝子の変異または融合
- NF1変異（神経線維腫症1型関連）
- 線維芽細胞増殖因子受容体1変異
- NTRKファミリー融合
特に重要な2つのBRAF異常は：
- BRAF V600E点変異（低悪性度神経膠腫の15-20%）
- KIAA1549-BRAF融合（毛様細胞性星細胞腫の80%）
BRAF阻害剤（ダブラフェニブ）やMEK阻害剤（トラメチニブ、セルメチニブ）などの新たな標的療法が期待されています。BRAF変異を有する症例、特に腫瘍抑制遺伝子CDKN2Aの欠失を伴う場合は、従来の化学放射線療法への反応が不良ですが、BRAF阻害は臨床試験で初期かつ持続的な反応を示しています。
毛様細胞性星細胞腫
毛様細胞性星細胞腫は小児期で最も多い星細胞腫で、20歳未満の脳腫瘍の約20%を占めます。これらの腫瘍は一般に緩慢に成長し境界が明瞭で、10年生存率は90%を超えます。
多くは小脳や鞍上部に発生しますが、脳の他の部位にも出現します。悪性転化は稀で予後は良好ですが、約20%は局所再発または播種により経過が不良となります。
KIAA1549-BRAF融合は毛様細胞性星細胞腫の80-90%、特に後頭蓋窩の腫瘍に認められ、全生存率の向上と関連する可能性があります。
小児高悪性度神経膠腫
小児型高悪性度神経膠腫は小児脳腫瘍の10%を占め、予後は不良です。手術と補助療法にもかかわらず、患児の70-90%が診断後2年以内に死亡します。「膠芽腫」という用語は新WHOシステムで小児腫瘍から除外され、これらの腫瘍の独自の生物学が反映されました。
小児高悪性度神経膠腫の主な4サブタイプは：
- びまん性正中神経膠腫 - 若年小児に影響する侵襲性腫瘍で、脳幹に発生
- びまん性大脳半球神経膠腫、H3G34変異 - 年長児や若年成人の大脳半球に発生
- びまん性小児型高悪性度神経膠腫、H3野生型およびIDH野生型 - 大脳半球の侵襲性腫瘍
- 乳児型大脳半球神経膠腫 - 新生児・乳児に多く、標的化可能な遺伝子融合を有する
ヒストンH3遺伝子ファミリーの変異同定は大きな進歩です。びまん性正中または大脳半球神経膠腫では、体細胞変異がメチル化を減少させ正常な細胞分化を阻害し、腫瘍形成を促進します。
標準治療は局所的緩和的照射ですが、長期生存率は依然低く、過去50年間で転帰の大幅な改善は見られません。高悪性度神経膠腫の小児の3年無イベント生存率は10%、全生存率は20%です。
橋のびまん性正中神経膠腫の転帰は特に厳しく、放射線療法なしの中央生存期間は4ヶ月、照射後でも8-11ヶ月です。パノビノスタットやフィメピノスタットなどのHDAC阻害剤を含む新たな標的療法が、免疫療法とともに臨床試験で検討されています。
上衣腫
上衣腫は神経膠腫、髄芽腫に次いで小児期で3番目に多い脳腫瘍で、小児中枢神経系腫瘍の5-10%を占めます。約90%が頭蓋内発生で、ほとんどは後頭蓋窩に、残りは脊髄に生じます。
これらの腫瘍は組織学的・分子的特徴および位置に基づき分類され、少なくとも9つの分子サブタイプが同定されています。従来の組織学的分類は予後と相関しなかったため、分類システムは修正されました。
上衣腫は現在、異型性の程度に応じてグレード1、2、または3に分類されます。稀な上衣下腫はグレード1ですが、粘液乳頭性上衣腫は従来の脊髄上衣腫と同様の再発率のため、現在はグレード2に分類されます。
幕上上衣腫は2つの癌原性分子融合に基づき分類されます：
- ZFTA融合（旧C11orf95-RELA融合） - 症例の70%
- YAP1融合 - 症例の30%
後頭蓋窩上衣腫は2つの主要サブタイプに分けられます：
- PFA腫瘍 - 主に乳児に発生、外側位置、予後不良
- PFB腫瘍 - 年長児に発生、予後良好
手術と放射線療法の進歩にもかかわらず、小児上衣腫の長期転帰は依然不良で、10年全生存率は50%、無増悪生存率は30%です。
胎児性腫瘍と髄芽腫
胎児性腫瘍は主に若年小児に影響する悪性中枢神経系腫瘍のグループで、小児脳腫瘍の約20%を占めます。これらの腫瘍は以前は原始神経外胚葉性腫瘍（PNET）として分類されていましたが、分子プロファイリングにより遺伝的ドライバーに基づく再分類が進められました。
「PNET」という用語は「中枢神経系胎児性腫瘍」に置き換えられ、分子的差異が強調されています。2つの主要タイプは髄芽腫およびその他の中枢神経系胎児性腫瘍で、統合された組織分子基準により区別されます。
髄芽腫は現在、分子的に定義された4グループに分類されます：
- WNT活性化髄芽腫（症例の10%）
- SHH活性化髄芽腫、TP53野生型または変異（症例の30%）
- 非WNT非SHH髄芽腫（症例の60%）
各サブタイプは治療アプローチと予後に影響する独自の年齢分布、腫瘍位置、転移パターン、およびゲノムプロファイルを有します。
患者と家族への意義
小児脳腫瘍分類における分子革命は、患者と家族にとって重要な意味を持ちます。新しい分類システムにより、診断はより精密になり、標的治療への道が開け、予後の理解が深まっています。
低悪性度神経膠腫では、5年生存率95%という優れた成績は励みになる知見です。特定の遺伝子変異の同定により、従来の化学療法よりも効果的で毒性の低い標的治療が利用可能になりつつあります。
高悪性度神経膠腫では、予後不良の状況が続くものの、特定の分子サブタイプの同定が標的治療開発の機会を提供しています。HDAC阻害薬、免疫療法、その他の新規アプローチを検討する臨床試験は、将来の改善への希望をもたらします。
腫瘍の再分類により、家族はお子さんの診断について話し合う際に新しい用語を耳にする可能性があります。医療提供者にこれらの用語が治療と予後にどのような実践的意味を持つのか説明を求めることが重要です。
研究の限界
本総説は、小児脳腫瘍の現在の理解と治療におけるいくつかの重要な限界を認めています。分子プロファイリングは発展途上国では広く利用できず、精密診断へのアクセスに格差が生じています。
アメリカ合衆国のような先進国においても、包括的な遺伝子検査には数週間を要し、治療は多くの場合、分子結果が得られる前に開始する必要があります。これは科学的理解と臨床応用の間に隔たりを生み出しています。
22の腫瘍タイプと複雑な分子用語を含む新しい分類システムは、専門家と非専門家の双方にとって理解が困難な場合があります。議論されている標的治療の一部はまだ臨床試験段階にあり、広く利用可能ではありません。
さらに、分子分類はより精密な予後情報を提供するものの、これらの新しい分類に基づく治療プロトコルはまだ発展途上であり、新たに定義された多くのサブタイプにおける長期転帰は完全には確立されていません。
ご家族への推奨事項
小児脳腫瘍の診断に直面されているご家族には、以下をお勧めします：
- 専門的な小児神経腫瘍センターでの受診：最新の分類システムと治療アプローチの経験を有する施設を求めましょう
- 分子検査について相談：お子さんの腫瘍の治療決定を導くため、分子検査について尋ねましょう
- 臨床試験の照会：標的治療へのアクセスを提供する可能性のある臨床試験について問い合わせましょう
- 明確な説明の要求：お子さんの診断で使用される新しい用語について、明確な説明を求めましょう
- 長期的影響の議論：潜在的な副作用を含む治療選択肢の短期的および長期的な影響について議論しましょう
- 支援サービスの利用：心理的支援、教育リソース、他のご家族とのつながりを含む支援サービスを求めましょう
- 希望の保持：理解の進歩は急速に進んでおり、転帰は継続的に改善されています
出典情報
原題： Brain Tumors in Children
著者： Alan R. Cohen, M.D.（ジョンズ・ホプキンス大学医学部脳神経外科、ボルチモア）
編集者： Allan H. Ropper, M.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI： 10.1056/NEJMra2116344
この患者向け記事は、The New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づいており、原本の科学的正確性と詳細をすべて保持しつつ、複雑な医学情報を患者とご家族が理解しやすいようにすることを目的としています。