目次
- はじめに：慢性髄膜炎とは
- 症状と臨床症状
- 鑑別診断：感染性および非感染性原因
- 診断的評価と検査
- 検出のための画像診断技術
- 新しい診断技術
- 脳生検が必要な場合
- 経験的治療アプローチ
- 予後と長期転帰
- 患者向け主要結論
- 情報源
はじめに：慢性髄膜炎とは
慢性髄膜炎は、脳と脊髄を覆う保護膜（髄膜）の炎症が少なくとも4週間以上持続する状態を指します。急速に発症し短期間で治癒する急性髄膜炎とは大きく異なります。1987年以降、原因として知られる疾患は大幅に増加し、診断と治療は医療従事者にとってより複雑になっています。
医学的状況は、新たな病原体の同定や高度な分子検査の利用可能化によって大きく変化しました。次世代シーケンシングにより、医師は予測される病原体を事前に特定せずに検出できるようになりました。また、長期免疫抑制療法の普及に伴い、クリプトコッカス髄膜炎などの日和見感染症は、米国では細菌性髄膜炎とほぼ同程度に一般的になっています。
米国では、クリプトコッカス髄膜炎は年間約3400件の入院を占め、細菌性髄膜炎は年間約3600例発生しています。本総説は、軟膜（内側の2層の髄膜）または硬膜（外側の丈夫な層）に影響を及ぼす病態を対象とし、脳組織自体を主に侵す脳炎は含みません。
症状と臨床症状
慢性髄膜炎患者は通常、重症度が変動するものの完全には消失しない持続的な症状を経験します。最も一般的な症状は以下の通りです：
- 頭痛：通常持続的ですが、部位、質、パターンは非特異的です
- 嗜眠と疲労：休息でも改善しない持続的な倦怠感
- 意識状態の変化：思考力や集中力の低下
- 発熱：しばしば微熱ですが持続的です
進行性に悪化する頭痛、特に意識混濁や発熱を伴う場合は、直ちに医学的評価が必要であり、通常は腰椎穿刺（脊髄穿刺）により髄液（CSF）の炎症徴候を検査します。聴力障害や複視などの脳神経機能障害も、脳周囲の液体充満空間を通る神経が影響を受けるため、慢性髄膜炎を示唆することがあります。
認知機能の変化は慢性髄膜炎患者の約40%に発生しますが、発生率は特定の原因によって異なります。場合によっては、認知機能の変化が唯一の明らかな症状であり、急速進行性認知症患者、特に免疫抑制歴のある患者の鑑別診断に慢性髄膜炎が含まれます。
項部硬直は、慢性髄膜炎では急性または亜急性型より頻度が低く、非感染性原因では感染性原因よりさらに稀です。例えば、神経サルコイドーシス（炎症性疾患）のレビューでは、83例中65例が慢性髄膜炎を有していましたが、髄膜刺激症状や項部硬直を示した例はありませんでした。
炎症性変化により、特にクリプトコッカス髄膜炎では水頭症（脳内の液体貯留）や頭蓋内圧亢進を引き起こす可能性があります。感染性或いは炎症性脳血管炎（血管の炎症）により、痙攣や脳卒中様発作が発生することがあります。炎症過程は脳神経や神経根に影響し、脳神経障害や神経根症（神経根の障害）を引き起こす可能性があります。
鑑別診断：感染性および非感染性原因
慢性髄膜炎は、感染性または非感染性に大別されます。居住地域、渡航歴、免疫状態、基礎疾患は診断に重要な手がかりを提供します。肺、皮膚、肝臓、脾臓、関節、眼、リンパ節の系統的検査により、慢性髄膜炎の基盤となることが多い炎症性および肉芽腫性疾患に関する情報が得られます。
例えば、ぶどう膜炎（眼の炎症）はサルコイドーシス、リンパ腫、ベーチェット病、または稀な「ぶどう膜髄膜症候群」を示唆します。関節リウマチやサルコイドーシスは髄膜の炎症反応を引き起こす一方、日和見感染症への感受性も高めます。神経系の腫瘍や嚢胞は、皮様嚢胞や頭蓋咽頭腫のように内容物がCSFに漏出することで化学性髄膜炎を誘発することがあります。
傍髄膜感染症や各種源からの炎症反応は、CSFに無菌性炎症反応を引き起こし、慢性髄膜炎として現れます。以前は特発性硬膜炎と考えられていた多くの症例は、現在ではIgG4疾患または髄膜を侵す関節リウマチによるものと理解されています。
感染性原因は地域により異なります。結核が風土病である地域では、診断的評価が完了する前に経験的抗結核治療が開始されることが多いです。コクシジオイデス症は米国南西部、ヒストプラズマ症とブラストミセス症は中西部上部およびオハイオ・ミシシッピ川流域が風土病地域です。
太平洋岸に出現したCryptococcus gattiiは、非免疫抑制患者に慢性髄膜炎を引き起こすことがあります。米国北東部および中西部上部では、ライム病が鑑別診断の対象となります。クリプトコッカス髄膜炎は現在、免疫不全者およびHIV感染者で最も一般的な原因です。
無ガンマグロブリン血症患者やB細胞除去免疫療法を受けている患者は、慢性エンテロウイルス髄膜炎に罹患しやすいです。2012年、米国で硬膜外注射用に汚染されたグルココルチコイドにより、慢性真菌性髄膜炎のアウトブレイクが発生しました。神経外科的既往、脳室腹腔シャント留置、耳手術、または糖尿病の患者は、細菌性および真菌性原因の両方に罹患しやすいです。
原因の主要カテゴリー：
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感染性原因：
- 細菌性：結核菌、ライム病、梅毒
- 真菌性：クリプトコッカス、ヒストプラズマ、ブラストミセス
- 寄生虫性：条虫、広東住血線虫
- ウイルス性：HIV、慢性エンテロウイルス
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腫瘍性原因：
- 癌性髄膜炎（髄膜への癌転移）
- リンパ腫性髄膜炎（髄膜のリンパ腫）
- 白血病性浸潤
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自己免疫性原因：
- 多発血管炎性肉芽腫症
- 関節リウマチ
- シェーグレン症候群
- IgG4疾患
- 神経サルコイドーシス
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化学性原因：
- 頭蓋咽頭腫漏出
- 皮様または表皮様嚢胞漏出
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傍髄膜感染性原因：
- 慢性硬膜外膿瘍
- 頭蓋骨または椎骨の慢性骨髄炎
検出のための画像診断技術
頭部画像診断の進歩により、軟膜炎（内側膜とCSF充満空間を侵す）と硬膜炎（外側の耐久膜を侵す）の両方の検出、およびそれらの鑑別が大幅に改善されました。局所および傍髄膜感染症を同定するため、頭蓋および脊髄画像診断が必要です。これらの感染症は無菌性慢性髄膜反応を引き起こします。
頭部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンは、無菌性髄膜炎を引き起こす可能性のある腫瘤を除外し、腰椎穿刺前に水頭症とmass effectを検出できます。CTは髄膜増強効果を示し腰椎穿刺の安全性を確認しますが、慢性髄膜炎の原因確定には有用ではありません。
造影剤を用いた頭部磁気共鳴画像（MRI）は、慢性髄膜炎では正常であるか、特殊画像シーケンスで脳溝と脳底槽の高信号を示すことがあります。造影後、画像はしばしば異常に増強する脳底くも膜下腔と軟膜を示します。
硬膜の増強効果は硬膜炎を反映し、肉芽腫性疾患やIgG4硬膜炎など硬膜を侵す感染症に注意を向けさせます。軟膜増強を伴わない硬膜の平滑でびまん性の増強は、特発性CSF漏出または最近の腰椎穿刺による頭蓋内低压を示唆し、慢性髄膜炎の特徴と混同されることがあります。MRIによる神経画像は、診断のために必要な場合の脳生検部位選択にも用いられます。
診断的評価と検査
CSF細胞数は、重度の免疫抑制または某些の腫瘍性髄膜炎を除き、慢性髄膜炎ではほぼ常に上昇します。疾患の慢性性により、一般にリンパ球優位の細胞増多（細胞数増加）が認められます。しかし、結核性髄膜炎や他の某些の感染症では持続性好中球性髄膜炎を示し、診断的手がかりを提供します。
慢性好中球性髄膜炎は、スティル病などの自己免疫疾患や原因不明例でも報告されています。好酸球は寄生虫性或いはコクシジオイデス性髄膜炎を示唆することがあります。CSF蛋白濃度は非特異的ですがほぼ常に上昇します。低CSF糖（低髄液糖）は、感染性および某些の非感染性原因に共通して伴いますが、他の原因では正常であることがあります。
推奨診断アプローチ：
- 腰椎穿刺 - 真菌および抗酸菌培養が初期陰性の場合最大3回
- CSF細胞診評価 - 初期陰性の場合2回
- CSFクリプトコッカス抗原検査
- CSF細菌培養
- CSF蛋白、糖測定、および細胞数算定
- CSF梅毒および真菌感染症血清学的検査
- ガドリニウム造影頭部MRI
- 血清梅毒、HIV感染症、ライム病血清学的検査
- リンパ節腫大、肉芽腫、または腫瘍のための胸部CTスキャン
- 結核皮膚テストまたはインターフェロン-γ遊離試験
高容量CSF採取（サンプルあたり10-20ml）は、結核性および真菌性髄膜炎の診断感度を高めることがあります。血液およびCSF血清学的検査と、潜在性全身疾患のためのポジトロン断層法は、他の方法では不明な症例で有用な情報を提供することがあります。
結核のためのCSFマイコバクテリアポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査は、新しい技術により感度が約95%に近いと推定されます。マイコバクテリア抗原に対する血中インターフェロン-γ反応の欠如は、結核性髄膜炎を否定しません。培養困難な微生物については、数日間にわたる3回の腰椎穿刺で通常これらの診断を否定するのに十分です。
髄液中のβ-D-グルカン測定は、培養陰性または特異的抗原検査陰性の患者において、カンジダやエクセロヒラム属などの真菌感染症の同定に有用です。髄液中ガラクトマンナン検査は、一部のアスペルギルス髄膜炎例で陽性を示すことがあります。抗菌薬に関する臨床的判断に影響を与える状況では、一部の検査機関において細菌16SリボソームRNA遺伝子のPCR検査を実施可能です。
腫瘍性髄膜炎の検出には、通常2回の大量髄液採取による細胞診検査で十分とされます。日和見感染病原体が同定された場合、HIV状態と免疫状態の詳細な評価が必要となります。細胞性免疫不全と免疫グロブリン欠乏症は、感染性慢性髄膜炎と関連します。
新しい診断技術
米国の多くの検査機関では現在、急性髄膜炎および脳炎の診断に市販の多菌種PCR検査を髄液に用いています。しかしこれらの技術は慢性髄膜炎への有用性は低いとされ、慢性エンテロウイルス性髄膜脳炎は本検査なしでは同定が困難であるため例外となりえます。
これらの髄液パネル検査はクリプトコッカスも検出対象としますが、感度は52%に留まり、単独のクリプトコッカス抗原検査の90-95%の感度に劣ります。メタゲノムまたは次世代シーケンシング（NGS）を用いた新しい手法は特定微生物に限定されず、髄液中のあらゆる細菌、真菌、ウイルス核酸のシーケンス情報を提供します。
慢性髄膜炎評価におけるNGSの感度と特異度は現在も検討中です。難解な慢性髄膜炎7例を対象とした研究では様々な病原体が同定されましたが、より広範な集団における診断感度について結論を導くことはできません。
メイヨークリニックの診断不確定患者53例と外部紹介検体27例の髄液標本を用いた2年間のメタゲノムシーケンシング研究では、検出診断率はわずか15%であり、検出された感染症の半数以上は臨床像と合致しないと判断されました。この技術には高度な計算処理能力が必要であり、費用は高額ですが画像検査や脳生検より安価となる可能性があります。
NGS利用の障壁は克服不可能ではありませんが、慢性髄膜炎評価の日常的な初期検査として推奨する段階にはありません。技術の進歩に伴い、これらの手法によりより多くの感染性髄膜疾患が明らかになる可能性があります。神経抗原に対する新しい自己抗体は、髄膜脳炎や抗グリアル線維性酸性蛋白質（GFAP）星状膠細胞症でみられたように、自己免疫疾患を示唆することがあります。
脳生検が必要な場合
慢性髄膜炎患者で神経学的悪化が進行し、全身および髄液評価が決定的でない場合、診断確定のために脳及び髄膜生検を考慮します。慢性髄膜炎患者全体における生検診断率に関する情報は限られています。
1994年の単施設後方視的研究（37例、半数にMRIで軟膜髄膜異常所見）では、非造影増強領域からの生検標本ではわずか9%の患者で診断が得られました。しかし造影増強領域の生検では80%の患者で診断が得られました。4例中3例で2回目の生検により診断が確定しました。
非診断例においても、一般的な病理学的変化が経験的治療指針となりえます。血管炎性異常ではなく肉芽腫性特徴は神経サルコイドーシス治療の試行を示唆します。壊死性肉芽腫は臨床状況に応じて抗結核薬または抗真菌薬治療試行を促す可能性があります。慢性髄膜炎は徹底的な検査にも関わらず、多数だが不確定な割合の患者で診断がつきません。
経験的治療アプローチ
非侵襲的検査後、または脳生検後も診断が確定しない場合、経験的治療選択は一般に抗結核療法、抗真菌療法、または副腎皮質ステロイドとなります。反応性微生物の存在を示唆する曝露歴やその他の情報がない限り、経験的抗菌薬療法は推奨されません。
結核有病地域では、クリプトコッカス髄膜炎が否定された場合の経験的抗結核療法は合理的とされます。しかし全ての症例で経験的に推奨されるわけではなく—結核疑いより神経サルコイドーシス疑いが強い場合には副腎皮質ステロイド試用が開始されることもあります。
結核性髄膜炎では状況により副腎皮質ステロイド併用療法が推奨されますが、結核が同定できない場合、副腎皮質ステロイドは経験的抗結核療法に対する髄液細胞反応の減少を不明瞭にするため不利益となりえます。結核が稀な地域では、徹底的評価にも関わらず診断が確定しない慢性髄膜炎症例に対し、副腎皮質ステロイド単独療法と4-8週間後の経時的臨床評価及び画像検査が合理的です。
予後と長期的転帰
慢性髄膜炎を引き起こす疾患の多様性のため、一般的な予後に関する声明は不可能です。将来、結核用PCR検査のような改良されより広く利用可能なPCR検査とNGSにより、より多くの感染性髄膜疾患が明らかになる可能性があります。
慢性髄膜炎の転帰を評価する縦断的研究は少ないです。1994年の研究（PCR及びNGS以前）では、診断不明の慢性髄膜炎49例を平均50ヶ月追跡しました。最終的に10例で診断が確定し（8例が腫瘍性髄膜炎、2例がヒストプラズマ髄膜炎）、残り39例中33例は長期罹病にも関わらず良好な転帰を示しました。2例は診断なく死亡しました。
主に米国中西部北側の患者に投与された経験的抗結核療法は、疾患経過を変化させないようでした。副腎皮質ステロイド療法が症状を緩和したという印象は、本状態の治療決定の複雑さを強調しています。
患者向け主要結論
慢性髄膜炎は、原因、診断過程、治療アプローチにおいて急性髄膜炎と異なる困難な診断対象です。この状態は、注意深く持続的な経過観察を要する多数の潜在的感染性及び非感染性炎症性疾患と関連します。
患者は、診断には通常複数回の腰椎穿刺、高度画像検査、時には脳生検を含む複数の検査と処置が必要であることを理解すべきです。治療は特定原因が同定された場合にはそれに合わせて調整されなければならず、徹底的検査にも関わらず原因が確定できない場合には経験的治療が必要となりえます。
NGSのような新しい診断技術がより洗練され利用可能になるにつれ、診断率は改善する可能性があります。持続性頭痛、認知変化、またはその他の神経症状が4週間以上続く患者は、この重篤な状態を否定するため徹底的な神経学的評価を受けるべきです。
出典情報
原題: Chronic Meningitis（慢性髄膜炎）
著者: Allen J. Aksamit, M.D.
掲載誌: The New England Journal of Medicine, 2021年9月2日号
DOI: 10.1056/NEJMra2032996
この患者向け記事は、The New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づき、慢性髄膜炎に関する複雑な医学情報を患者が理解するのを助けるために作成されました。個別の医療アドバイスについては常に医療提供者に相談してください。
