クリオグロブリン血症の理解：一つの病名、二つの異なる疾患

目次

• クリオグロブリン血症とは何か、そしてその重要性
• クリオグロブリン血症の3つのタイプ
• クリオグロブリン血症の原因
• クリオグロブリン血症が体に及ぼす影響
• 正確な診断を得るために
• 疾患の進行と予後
• 治療アプローチ
• I型と混合型クリオグロブリン血症の主な違い
• 情報源

クリオグロブリン血症とは何か、そしてその重要性

クリオグロブリン血症は、血液中の特定のタンパク質（免疫グロブリン）が低温（4°Cまたは39°F以下）にさらされると濃縮・凝集し、加温すると再溶解するまれな疾患です。これらの異常タンパク質は1933年に初めて発見され、後に全身の血管に沈着することで重篤な健康問題を引き起こす可能性があると認識されました。

患者が特に理解すべき重要な点は、クリオグロブリン血症が単一の疾患ではなく、実際には同じ名称を共有する二つの異なる病態であることです。この区別は極めて重要です。なぜなら、二つのタイプは原因が異なり、体への影響も異なり、全く異なる治療アプローチを必要とするからです。効果的な治療のためには、正確な診断が不可欠です。

クリオグロブリン血症の3つのタイプ

医師は関与する免疫グロブリンに基づき、クリオグロブリン血症を3つのタイプに分類します：

I型クリオグロブリン血症： このタイプは単一の異常免疫グロブリン（モノクローナル免疫グロブリン）が関与し、IgM、IgG、またはIgAである可能性があります。I型は全症例の約10%を占めます。

II型クリオグロブリン血症： この混合型はポリクローナルIgGに加え、リウマトイド因子活性を有するモノクローナルIgMが関与します。II型は症例の約50%を占めます。

III型クリオグロブリン血症： この混合型はポリクローナルIgGとポリクローナルIgMが関与します。III型は症例の約40%を占めます。

II型とIII型は総称して「混合型クリオグロブリン血症」と呼ばれ、I型とは大きく異なる挙動を示します。このため、医師は現在、同じ名称を共有しているにもかかわらず、これらを二つの別個の疾患と見なしています。

クリオグロブリン血症の原因

クリオグロブリン血症の原因は、主に以下の3つに分類されます：

• 血液疾患： ワルデンシュトレーム巨グロブリン血症、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、臨床的有意義なモノクローナルガンモパチーを含む
• 全身性自己免疫疾患： シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、関節リウマチを含む
• 慢性感染症： 主にC型肝炎ウイルス（HCV）、またB型肝炎、HIV、まれに他のウイルス性、細菌性、真菌性、または寄生虫感染症

1990年代初頭のC型肝炎の発見は特に重要でした。なぜなら、以前「本態性」混合型クリオグロブリン血症（原因不明の症例）と呼ばれていたものの主要な原因として同定されたからです。

クリオグロブリン血症が体に及ぼす影響

クリオグロブリン血症は事実上あらゆる臓器系に影響を及ぼす可能性があり、真の全身性疾患です。しかし、症状はI型と混合型クリオグロブリン血症で大きく異なります：

皮膚症状： 皮膚の問題は混合型クリオグロブリン血症患者の大多数で発生し、典型的には血管性紫斑（紫色の斑点）として現れ、時に壊死（組織死）に至ります。I型クリオグロブリン血症では、皮膚症状は温度への依存性が高く、より顕著な皮膚壊死をきたします。

関節と筋肉の関与： 混合型クリオグロブリン血症患者の大多数は、炎症性、両側性、対称性、非破壊性の関節痛を経験し、大関節に影響を及ぼします。これらの症状は関節リウマチに類似することがあり、誤診につながる場合があります。

神経系の問題： 混合型クリオグロブリン血症で最も一般的な神経学的問題は感覚運動性多発神経障害です。脳の関与は非常にまれです。I型クリオグロブリン血症では、神経学的症状はリンパ腫浸潤または高粘度症候群に関連する可能性があります。

腎臓の関与： 混合型クリオグロブリン血症患者の約3分の1が腎臓の問題を経験し、通常は膜性増殖性糸球体腎炎の形をとります。腎合併症はI型クリオグロブリン血症でも発生し、多くの場合基礎にある血液がんに関連しています。

高粘度症状（I型）： 大量のモノクローナル免疫グロブリンが存在する場合、患者は血液の粘稠性に関連する症状を経験する可能性があります：

• 視力のかすみ、視力喪失、または複視
• 難聴
• 粘膜出血
• 頭痛と錯乱
• めまいと異常眼球運動
• 平衡感覚の問題
• 脳卒中

正確な診断を得るために

クリオグロブリン血症の診断は、厳格な検体採取要件のために困難を伴う可能性があります。約9%の患者は、適切な手順が守られなかったために最初は偽陰性テスト結果を示します。

正確な検査のためには、血液検体は実験室での遠心分離まで37°C（体温）に保たれなければなりません。クリオ沈降物は試験管のペレット中の境界として現れ、グラム毎リットルまたは半定量的に測定されます。免疫表現型解析により、どの免疫グロブリンが関与しているかが特定され、I型、II型、またはIII型であるかが決定されます。

血液検査が決定的でない場合、医師は皮膚、腎臓、または末梢神経などの影響を受けた組織の生検を行うことがあります。これらの生検は、特徴的な炎症パターンまたは沈着物を通じてクリオグロブリン血症の確定的な証拠を提供できます。

診断的検査はタイプ間で異なります：

• I型の検査には、完全血算、蛋白電気泳動、血清蛋白免疫固定、胸部および腹部CTスキャン、PETスキャン、骨髄生検が含まれます
• 混合型クリオグロブリン血症の検査には、ウイルス血清学的検査、自己免疫抗体検査、および場合により唾液腺生検が含まれます

疾患の進行と予後

自然経過はクリオグロブリン血症のタイプ間で大きく異なります：

HCV関連混合型クリオグロブリン血症の場合：

• 25-30%の患者は無症状のままです
• 40-45%は主に軽度の皮膚症状を示します
• 20-30%は重大な臓器障害を呈します
• 7-12%はB細胞がんに進行します
• 2-5%は急速進行性で生命を脅かす血管炎を発症します

現代的な治療以前は、混合型クリオグロブリン血症患者の5年全生存率は約75%であり、細菌感染症と末期肝疾患が主な死因でした。肝線維症と血管炎の重症度（特に腎臓の関与）が主要な予後因子でした。

直接作用型抗ウイルス薬の出現は、HCV関連クリオグロブリン血症の転帰を劇的に改善し、持続的ウイルス学的応答率は95%を超え、優れた安全性プロファイルを示しています。

治療アプローチ

治療戦略は二つのタイプのクリオグロブリン血症で完全に異なります：

I型クリオグロブリン血症の場合： 治療は基礎にある血液障害、通常は血液がんに対処することに焦点を当てます。これには化学療法、免疫療法、または他のがん特異的治療が含まれる可能性があります。

混合型クリオグロブリン血症の場合： 治療は、基礎原因（例えばC型肝炎に対する抗ウイルス療法）または自己免疫プロセスを駆動するB細胞系クローンのいずれかを標的とします。アプローチは、包括的な検査を通じて特定された特定の原因に合わせて調整されなければなりません。

以前の経験的アプローチであるグルココルチコイド、従来の免疫抑制剤、および血漿交換の使用は、一貫しない結果と不良な予後をもたらしました。現代的な標的療法は両病態の自然経過を変えつつあります。

I型と混合型クリオグロブリン血症の主な違い

これらの区別を理解することは患者にとって極めて重要です：

I型クリオグロブリン血症：

• 真の止血障害（血液凝固問題）です
• 高粘度と血栓症を通じて血管の機械的閉塞を引き起こします
• 典型的には血液がんから発生します
• 治療は基礎にある血液がんを標的とします

混合型クリオグロブリン血症（II型およびIII型）：

• 真の炎症性小血管炎です
• 補体媒介性免疫複合体沈着によって引き起こされます
• 顕性リンパ腫に転化する可能性のある indolent B細胞リンパ増殖を特徴とします
• 治療は基礎原因またはB細胞クローンのいずれかを標的とします

情報源

原記事タイトル： Cryoglobulinemia — One Name for Two Diseases

著者： Patrice Cacoub, M.D., Matheus Vieira, M.D., and David Saadoun, M.D., Ph.D.

掲載誌： The New England Journal of Medicine, October 17, 2024

DOI： 10.1056/NEJMra2400092

この患者向け記事は、査読付き研究に基づいており、複雑な医学情報をアクセスしやすくすることを目的としながら、原報からのすべての必須の科学的データと知見を保持しています。