皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma、以下cSCC）は、米国で年間100万例を超える新規症例が報告される、2番目に多い皮膚がんです。多くの患者は良好な経過をたどりますが、高リスク因子を持つ患者や免疫抑制状態の患者では、転移リスク（1.9～5.2%）および死亡率（1.5～3.4%）が顕著に高くなります。近年の病期分類システムと免疫療法の進展により、進行性疾患を持つ患者のリスク層別化と治療選択肢が向上しています。
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皮膚扁平上皮癌の理解：包括的な患者ガイド
目次
はじめに：皮膚がんの有病率
皮膚がんは、米国および世界的に最も頻繁に診断されるがんであり、生涯で約5人に1人のアメリカ人が罹患します。非黒色腫皮膚がん（角化細胞癌とも呼ばれる）は米国で治療される最も一般的なタイプであり、年間500万件以上の新規症例が発生しています。
皮膚扁平上皮癌（cutaneous squamous cell carcinoma、以下cSCC）は2番目に多い皮膚がんであり、年間100万件以上の新規症例があります。この数は米国で治療される報告対象上位5のがんの合計を上回っています。本疾患は全国がん登録で定期的に追跡されていないため、正確な発生率の推定が困難です。
cSCC患者の大多数は良好な経過を示しますが、特定の高リスク群では重大な課題に直面します。リンパ節への転移は1.9%から5.2%の症例で発生し、全体の死亡率は1.5%から3.4%の範囲です。ただし、転移を生じた患者では予後がはるかに不良となる傾向があります。
免疫不全患者は特にリスクが高く、一般集団と比較してcSCCを発症する確率が65倍から250倍増加します。これらの患者では6%から15%が局所再発と転移を経験します。特に、米国における皮膚がん死亡数はcSCCが増加しており、リンパ節転移を有する患者数および死亡数は現在、黒色腫または白血病と同等またはそれを上回っています。
疫学と臨床症状
皮膚扁平上皮癌は全皮膚がんの約20%を占めます。発生率は過去数十年間、白人集団を中心に世界的に増加しており、高齢化、紫外線曝露の増加、日焼けマシンの使用、皮膚がん検出技術の向上など複数の要因が指摘されています。
本疾患は明確な人口統計学的パターンを示し、男性は女性の3倍の頻度で罹患します。リスクは年齢とともに劇的に増加し、75歳以上の人々の発生率は55歳未満の5倍から10倍です。患者は通常、鱗屑を伴う赤色または出血性の病変を呈し、最も頻繁に日光曝露部位に出現します。
cSCCの分布は人種および民族によって大きく異なります：
- 黒人では最も一般的な皮膚がん
- 白人、アジア人、ヒスパニック系では2番目に一般的
- 黒人全体の発生率：約10万人あたり3症例
- 非ヒスパニック系白人の発生率：10万人あたり150から360症例
非白人集団では、cSCCは手掌、足底、爪、肛門性器領域、慢性炎症または瘢痕部位など、日光に曝露されない領域により頻繁に出現します。ほとんどの症例は他の領域に広がることなく皮膚に限局しています。
環境的・臨床的・遺伝的リスク因子
複数の要因が皮膚扁平上皮癌発症のリスクを高めます。最も重要なリスク因子には、累積的紫外線（UV）曝露、年齢、全身性免疫抑制が含まれます。
UV放射は最も重要な環境リスク因子です。総合的かつ累積的なUV曝露の特定のパターンが、cSCC発症の最高率につながります。紫外線B（UVB）は、悪性転化を引き起こすジピリミジンダイマーの形成を通じて直接DNA損傷を引き起こします。紫外線A（UVA）も、間接的DNA損傷とフリーラジカル形成を通じて寄与します。
注目すべき環境リスク因子には以下が含まれます：
- 室内日焼け：いかなる期間でも室内日焼けを経験した人々は、未経験者に比べて1.67倍のリスク上昇
- ソラレン併用UVA療法
- 日焼けマシン（主にUVAを放出）
- 電離放射線曝露
- ヒ素またはラドン曝露
遺伝的要因もcSCC発症に重要な役割を果たします。明るい肌色、赤毛または金髪、明るい色の瞳などの遺伝的特性はリスクを増加させます。cSCCの家族歴は2倍から4倍のリスク上昇と関連します。色素性乾皮症、表皮水疱症、アルビニズム、その他の稀な症候群を含む特定の遺伝性疾患は、リスクを劇的に増加させ、しばしば発症年齢が早期化します。
ゲノムワイド関連解析により、リスクを増加させる可能性のある生殖細胞系列変異（一塩基多型）が同定されています。cSCCは一般に高い腫瘍変異負荷を示し、TP53、NOTCH1またはNOTCH2、CDKN2A、PI3K、および細胞周期経路における共通変異を有します。
免疫抑制は、先天的、後天的、または薬剤誘発性を問わず、リスクを著しく高めます。後天的免疫抑制、最も一般的には臓器移植、HIV感染、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、または長期免疫抑制療法によるものは、リスクを実質的に増加させます。臓器移植レシピエントでは、免疫能力正常な個人と比較して5倍から113倍の発生率上昇を示します。
追加のリスク因子には以下が含まれます：
- 慢性炎症（熱傷瘢痕、慢性潰瘍、瘻孔、または炎症性皮膚疾患による）
- 喫煙
- 甲状腺機能低下症
- 特定の薬剤（ボリコナゾール、ヒドロクロロチアジド、BRAF阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤）
- ヒトパピローマウイルス（HPV）、特に爪周囲および肛門性器扁平上皮癌において
病期分類、検査、予後
皮膚扁平上皮癌の病期分類は過去10年間で著しく進化し、局所再発と転移の臨床的および病理学的リスク因子を統合するいくつかの改良がなされています。この改善されたリスク層別化は、強化された検査、治療、および監視戦略の恩恵を受ける可能性のある患者の特定に役立ちます。
4つの腫瘍病期分類システムが、局所再発と転移発症を含む転帰を予測するために臨床的および病理学的特徴を使用します。National Comprehensive Cancer Network（NCCN）もcSCCをリスクカテゴリーに層別化して治療と監視を導きますが、予後情報は提供しません。
American Joint Committee on Cancer（AJCC）癌病期分類マニュアル第8版は、固形臓器腫瘍に対して最も広く使用されている病期分類システムです。しかし、Brigham and Women's Hospital（BWH）およびSalamancaによるAJCCのT3腫瘍定義の改良は、単一施設および集団ベースの研究の両方で改善されたリスク層別化を示しています。
BWH改良法は、病期分類システムの中で最高の特異性、陽性的中率、および一致性指数を示します。BWH病期T2a、T2b、およびT3腫瘍はリンパ節転移リスクの増加と関連し、それぞれ10年累積発生率が5%、24%、60%を示します。ある検証研究では、BWH病期T2b腫瘍は症例のわずか5%を占めるにもかかわらず、リンパ節転移の72%およびcSCC関連死亡の83%を占めました。
免疫不全患者は転移リスクが増加し、系統的レビューでは臓器移植レシピエントにおける転移のプールされたリスク推定値は体幹部で7.3%（95%信頼区間：6.2～8.4）、頭頸部領域で11.0%（95%信頼区間：7.7～14.8）を示しました。11,000人以上の患者を対象とした集団研究では、臓器移植レシピエントおよび血液がん患者における免疫抑制は、転移に対してそれぞれ多変量ハザード比5.0および2.7と関連していました。
現在の病期分類システムに含まれていないが、不良転帰を予測するために関連する追加のリスク因子には、再発、リンパ管侵襲、および経路転移が含まれます。臨床的および病理学的特徴のみに基づく現在の病期分類システムは、すべての患者を正確に層別化する点で限界がある可能性があります。
遺伝子発現プロファイリングは転移リスクの独立した予測因子として登場し、従来の病期分類と比較して陽性的中率が有意に改善され、同様の陰性的中率、感度、および特異性を維持しています。40遺伝子発現プロファイル検査が開発され検証され、原発性cSCCを3年転移率がそれぞれ8.9%、20.4%、60.0%の3つのクラスに層別化します。
cSCCにおける画像診断に関するエビデンスベースまたはコンセンサスガイドラインは現在存在しません。ベースラインでの放射線学的画像診断の臨床的適応には、原発腫瘍の範囲の評価（骨侵襲、眼窩侵襲、または筋肉、筋膜、その他の重要構造への浸潤）および潜在的な神経周囲進展または転移性疾患の評価が含まれます。
すべてのcSCC患者、特に高リスク特徴を有する患者は、臨床的リンパ節病期分類を受けるべきです。後方視的研究は、BWH病期T2b以上の腫瘍を有する患者はドレナージリンパ節領域のベースライン画像診断の恩恵を受ける可能性があることを示唆しており、59%から65%が異常結果を示し、症例の24%から33%で治療が変更されました。
リンパ節病期分類は、サイズ、関与リンパ節数、およびリンパ節外進展の有無に基づくAJCC分類に従います。病理学的リンパ節病期分類は高リスクcSCCで過少利用されている可能性があり、系統的レビューではセンチネルリンパ節生検陽性率が13%から21%、BWH T2b腫瘍では臨床的リンパ節転移率が30%に達することが示されています。
治療アプローチ
皮膚扁平上皮癌の治療アプローチは、腫瘍特性と患者因子に基づいて異なります。National Comprehensive Cancer Networkは、一般的な治療アプローチを概説するガイドラインを提供します。
原発腫瘍に対して、ほとんどの限局性低リスク症例は、外来設定で局所麻酔下で行われる破壊的または外科的技術で管理できます。掻爬術および電気焼灼術は、小さな低リスク病変（終毛領域を除く）に使用される破壊的技術であり、適切に選択された病変に対して95%もの治癒率を達成します。
標準的な広範囲局所切除は4mmから6mmの手術マージンで実施可能であり、90%から98%の治癒率をもたらします。手術は限局性高リスクcSCCの主力治療法ですが、より広い手術マージン（6mmから10mm）およびより徹底的な組織学的評価が推奨されます。
具体的には、高リスクおよび超高リスクcSCCの局所制御を達成するために、Mohs显微手術または周辺および深部断端徹底的評価を伴う切除が推奨されます。Mohs手術は原発性cSCC制御に対して高い有効性を示し、非常に低い局所再発率（1.2%から4.1%）、リンパ節転移、および疾患特異的死亡を達成します。
陽性断端、広範な神経周囲浸潤、または大きなまたは名称付き神経への浸潤などの高リスク特徴は、多職種相談および補助療法の考慮を正当化します。
手術適応がない患者では放射線療法が考慮される場合があります。皮膚扁平上皮癌（cSCC）患者における補助放射線療法の使用は、特に組織学的に明瞭な切除断端が得られた症例において、コンセンサスガイドラインが限られ、長期的な前向きデータが不足しているため、議論の余地があります。
NCCN（National Comprehensive Cancer Network）と米国放射線学会（American College of Radiology）は、モース手術後に断端精査を行ったが陽性断端が残存した患者、および広範な末梢神経浸潤、太い神経（直径≥0.1mm）または名称付き神経への浸潤、その他の高リスク特徴を有する患者に対して、多職種カンファレンスの後に腫瘍領域への補助放射線療法を考慮することを推奨しています。
補助放射線療法の有益性に関するデータは依然として限られています。頭頸部cSCCの後ろ向き研究では、補助放射線療法が全生存期間の改善（ハザード比：0.59；95％CI：0.38～0.90）および末梢神経浸潤を有する腫瘍における無病生存期間の改善（ハザード比：0.47；95％CI：0.23～0.93）と関連していました。
高T病期のcSCC患者508例を対象とした別の後ろ向き研究では、明瞭な断端を伴う手術後の補助放射線療法が、単独の明瞭断端手術と比較して、5年累積局所再発率（3.6％対8.7％）および局所領域再発率（7.5％対15.3％）の両方を低下させました。しかし、他の研究では、組織学的に明瞭な断端を有するコホートにおいて、補助放射線療法が外科的単独療法よりも優れているという結果は示されませんでした。
結節外進展のない孤立した小さなリンパ節（直径≤3cm）に限局するリンパ節転移に対しては、手術単独で十分な場合があります。放射線療法は、手術不能、完全切除不能、または複数のリンパ節または3cmを超える大きさのリンパ節に被膜外進展を伴うリンパ節病変に対する標準治療です。リンパ節病変に対する補助放射線療法は、無病生存期間および全生存期間の両方を改善することが実証されています。
全身療法（従来の化学療法、免疫療法、および標的療法）は、治癒的手術も放射線療法も実行可能でない場合を除き、ほとんどの原発腫瘍には推奨されません。しかし、免疫療法は、2018年のセミプリマブ（cemiplimab）および進行疾患に対するペムブロリズマブ（pembrolizumab）のFDA承認により、近年cSCCの全身治療の状況を劇的に変化させました。
予防と紫外線対策
予防は、皮膚扁平上皮癌（cSCC）のリスク管理において極めて重要な要素です。紫外線が最も重要な環境リスク因子であることを踏まえ、包括的な紫外線対策戦略は、特に追加のリスク因子を有する患者を含むすべての患者にとって必須です。
効果的な紫外線対策には以下が含まれます：
- SPF30以上の広域スペクトル日焼け止めの定期的使用
- つばの広い帽子や長袖を含む防護服
- 日照時間のピーク時（午前10時から午後4時）の日陰の利用
- 日焼けマシンおよび人工的UV曝露の回避
- 定期的な自己皮膚検査
- 個々のリスク因子に基づく専門的な皮膚検査
既往の皮膚癌、免疫抑制、または遺伝的素因を含む高リスク患者については、より頻繁なモニタリングと強化された保護措置が推奨されます。新しい病変、変化する病変、または治癒しない病変などのcSCCの早期徴候を認識するための患者教育は、早期発見と治療を促進します。
患者への臨床的意義
本総説は、皮膚扁平上皮癌（cSCC）を有するまたはそのリスクがある患者にとって、いくつかの重要な意義を持ちます。個人のリスクプロファイルを理解することは、適切な予防、スクリーニング、および治療決定を導くのに役立ちます。
患者にとっての主な要点は以下を含みます：
- ほとんどのcSCC症例は、適切な治療により良好な転帰を得る
- 早期発見は治療の成功率を大幅に改善し、合併症を減少させる
- 免疫抑制患者はより警戒したモニタリングと保護を必要とする
- 診療所ベースの処置から高度な外科技術まで、複数の治療オプションが存在する
- 新しい免疫療法は進行疾患の患者に希望をもたらす
- 定期的なフォローアップケアは、特に高リスク患者において必須である
患者は、個々のリスク因子について皮膚科医と議論し、個別化された監視および保護計画を立てるべきです。高リスク特徴を有する患者は、複雑なcSCC症例の管理経験を有する専門施設への紹介の利益を得る可能性があります。
研究の限界
本総説論文は皮膚扁平上皮癌（cSCC）に関する現在のエビデンスを統合していますが、いくつかの限界を認識すべきです。本論文は主に、医学的エビデンスのゴールドスタンダードである前向き無作為化比較試験ではなく、後ろ向き研究および系統的レビューに依存しています。
具体的な限界には以下が含まれます：
- cSCCは通常国家登録に報告されないため、癌登録データが不完全である
- 最適な治療アプローチ、特に補助療法に関する前向きデータが限られている
- 多様な患者集団におけるさらなる検証を必要とする進化中の病期分類システム
- 前向き検証を必要とする後ろ向きコホートに基づく遺伝子発現プロファイリング
- 新しい免疫療法に関する長期的データが限られている
- 利用可能な文献における出版バイアスの可能性
これらの限界は、cSCC患者、特に高リスク疾患特徴を有する患者のケアを最適化するために追加の研究が必要な領域を強調しています。
患者への推奨事項
現在のエビデンスに基づき、患者は以下の推奨事項を考慮すべきです：
- 紫外線対策： 皮膚タイプまたは既往の日光曝露歴に関わらず、包括的な紫外線対策戦略を実施する
- 自己皮膚検査： 新しいまたは変化する病変を早期に発見するため、定期的な自己検査を実施する
- 専門的評価： 懸念される皮膚変化、特に治癒しない創または増大するしこりに対して速やかな評価を求める
- リスク評価： 皮膚科医と個人のリスク因子について議論し、適切なスクリーニング頻度を決定する
- 治療遵守： 推奨される治療とフォローアップケア、特に高リスク病変に対して完了する
- 多職種ケア： 複雑な症例については、多職種管理を提供する施設でのケアを求める
- 教育： cSCCの徴候を認識し、個人のリスクプロファイルを理解することを学ぶ
免疫抑制、既往の皮膚癌、または遺伝的リスク因子を有する患者は、皮膚科医による定期的なケアを確立し、より頻繁なモニタリングが必要となる場合があります。
情報源
原論文タイトル： Squamous-Cell Carcinoma of the Skin
著者： Ashley Wysong, M.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2023年6月15日
DOI： 10.1056/NEJMra2206348
この患者向け記事は、The New England Journal of Medicineに掲載されたピアレビュー研究に基づいています。元の科学的総説の完全な内容とデータを維持しながら、患者と介護者にとって情報をアクセスしやすくしています。