本総説では、免疫系の致死的な過剰反応である「サイトカインストーム」について解説する。これは、過剰な炎症性タンパプ質（サイトカイン）の放出により全身性炎症と臓器障害を引き起こす病態である。本稿では、COVID-19感染症、がん免疫療法、自己免疫疾患、遺伝性疾患などに起因する誘発機序を詳述し、医師がこの危険な病態を診断・治療するための新たな枠組みを提案する。この枠組みは、高サイトカイン値、急性炎症症状、二次的臓器機能不全という3つの主要基準に基づいている。
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サイトカインストームの理解：免疫系が敵となる時
目次
- はじめに：サイトカインストームとは何か
- 歴史的背景
- サイトカインストームの定義
- 臨床的特徴と症状
- 診断と検査所見
- サイトカインストームの発症機序
- 原因と誘因
- 治療アプローチ
- 患者への臨床的意義
- 限界と課題
- 患者への推奨事項
- 情報源
はじめに：サイトカインストームとは何か
COVID-19パンデミックは、免疫応答のバランスの重要性と、そのシステムが制御不能になった際の壊滅的な影響を浮き彫りにしました。サイトカインストームは最も危険な免疫異常の一つであり、生命を脅かす病態です。体内で炎症性タンパク質であるサイトカインが過剰に産生され、広範な炎症と臓器障害を引き起こします。
本総説は、これらの危険な免疫反応に関する理解の節目を記しています。キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法（免疫細胞を遺伝子改変して癌を攻撃させる治療）後にサイトカインストームが初めて報告されてから10年、骨髄移植後に同様の症候群が「サイトカインストーム」と表現されてから27年が経過しました。
その後、「サイトカイン放出症候群」という用語が、医薬品ムロモナブ-CD3（OKT3）治療後に生じた同様の病態を記述するために造られました。サイトカインストームとサイトカイン放出症候群の両方は、循環サイトカインレベルの上昇と免疫細胞の過剰活性化を伴う危険な全身性炎症性病態を指します。これらは様々な治療、感染症、癌、自己免疫疾患、および遺伝性疾患によって引き起こされる可能性があります。
歴史的背景
歴史的に、現在サイトカインストームと呼ばれる現象は、以前は敗血症などの重篤な感染症後や、コーリー毒素（細菌抽出物を用いた初期の癌治療）などの免疫療法後に発生するインフルエンザ様症候群と呼ばれていました。
黒死病（Yersinia pestis感染症）のような歴史的パンデミックでも、肺の肺胞マクロファージが過剰なサイトカインを産生し、サイトカインストーム様症候群を引き起こしました。医学史家は、過剰な免疫応答が1918-1919年インフルエンザパンデミックの致死性に大きく寄与したと推測しています。
研究者らは、1918年パンデミック由来の再構築H1N1ウイルスが、一般的なインフルエンザAウイルス参照株と比べてマウスで有意に重い肺炎を引き起こすことを発見しました。病原体自体だけでなく、それに対する免疫応答が多臓器障害を引き起こし得るという認識は、免疫系を調節し特定のサイトカインを標的とする医薬品の研究につながりました。
サイトカインストームを鎮静化させる最初期の標的療法の一つは、トシリズマブでした。これは1990年代に特発性多中心性キャッスルマン病（リンパ節の過形成を伴う希少疾患）治療のために開発された抗インターロイキン-6受容体モノクローナル抗体です。その後、敗血症、原発性および続発性血球貪食性リンパ組織球症（HLH）、自己炎症性疾患、COVID-19を含む多くの病態がサイトカインストームの原因として同定され、免疫指向療法で治療されてきました。
サイトカインストームの定義
サイトカインストームまたはサイトカイン放出症候群の単一の定義は広く受け入れられておらず、これらの病態が適切な炎症応答とどう異なるかについて意見の相違があります。米国国立癌研究所の定義（有害事象共通用語基準に基づく）は、その炎症性症候群の基準が他の生理的状態にも適用可能であるため、広すぎると考えられています。
米国移植・細胞治療学会の定義は、医原性（医師誘発性）のサイトカインストーム原因に特化しすぎています。サイトカインストームは、病原体がなくサイトカインレベルが上昇する病態では同定しやすいですが、重篤な感染症に対する正常応答と調節異常応答の境界はしばしば不明確です。
これは、特定のサイトカインが感染症との戦いに有益であると同時に患者に有害となり得るため、特に複雑です。これらの炎症性メディエーター間の複雑な相互作用は、正常と異常な免疫応答を区別することをさらに困難にします。
著者らは、サイトカインストームを同定するための3つの必須基準を提案しています：（1）循環サイトカインレベルの上昇、（2）急性全身性炎症症状、および（3）病原体が存在する場合には正常な病原体応答を超える炎症による二次的臓器機能障害、または病原体が存在しない場合にはサイトカイン駆動性の臓器機能障害。
臨床的特徴と症状
サイトカインストームは、全身症状、全身性炎症、および適切に治療されなければ多臓器不全に進行し得る多臓器機能障害を特徴とする、いくつかの免疫調節異常を包括する総称です。サイトカインストームの発症と持続時間は、原因と実施された治療によって異なります。
初期の誘因は異なる可能性がありますが、サイトカインストームの後期臨床症状は収束し、しばしば重複する傾向があります。サイトカインストーム患者のほとんど全例が発熱を来し、重症例では非常に高熱となる可能性があります。患者は以下も経験する可能性があります：
- 疲労感と極度の倦怠感
- 食欲不振
- 頭痛
- 皮膚発疹
- 下痢
- 関節痛（関節痛）
- 筋肉痛（筋痛）
- 神経精神症状
これらの症状は、サイトカイン誘発性組織損傷、急性期生理的変化、または免疫細胞媒介性応答に直接起因する可能性があります。症例は重篤な合併症に急速に進行する可能性があり、以下を含みます：
血管閉塞または壊滅的出血を伴う播種性血管内凝固、呼吸困難、低酸素血症、低血圧、血液凝固系の不均衡、血管拡張性ショック、および死亡。多くの患者には咳と呼吸促迫を含む呼吸器症状があり、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に進行する可能性があり、低酸素血症により人工呼吸器を用いた機械的換気が必要となる場合があります。
極度の炎症、血液凝固問題、および血小板減少の組み合わせは、サイトカインストーム患者を自然出血の高危険群にします。重症例では、腎不全、急性肝障害または胆汁うっ滞（胆汁流の減少）、およびストレス関連またはたこつぼ様心筋症（心筋虚弱の一種）も発生する可能性があります。
腎機能障害、内皮細胞死、および急性期低アルブミン血症の組み合わせは、毛細血管漏出症候群と広範な浮腫（全身性浮腫）を引き起こす可能性があります—高用量インターロイキン-2で治療された癌患者で見られる変化と類似しています。T細胞免疫療法に関連する神経毒性は、免疫効果器細胞関連神経毒性症候群またはサイトカイン放出症候群関連脳症と呼ばれます。これらの神経学的影響はしばしば遅発性で、サイトカインストーム開始後数日経って発現します。
診断と検査所見
サイトカインストームにおける検査所見は可変であり、基礎原因の影響を受けます。C反応性蛋白（CRP）などの非特異的炎症マーカーは普遍的に上昇し、重症度と相関します。多くの患者で高トリグリセリド血症と様々な血算異常が認められ、例えば：
- 白血球増加（白血球増多症）または白血球減少（白血球減少症）
- 貧血（赤血球減少）
- 血小板減少症（血小板減少）
- フェリチンおよびD-ダイマーレベルの上昇
循環細胞数の変化は、サイトカイン誘発性の産生と骨髄からの細胞動員の変化、免疫媒介性破壊、およびケモカイン誘発性遊走との複雑な相互作用に起因する可能性が高いです。血清炎症性サイトカインレベルの有意な上昇が通常存在し、以下を含みます：
インターフェロン-γ（またはインターフェロン-γ誘導性ケモカインであるCXCL9およびCXCL10）、インターロイキン-6、インターロイキン-10、および可溶性インターロイキン-2受容体α（T細胞活性化のマーカー）。血清インターロイキン-6レベルの高度上昇は、CAR T細胞療法誘発性サイトカインストームおよび他のいくつかのサイトカインストーム疾患で認められます。
サイトカインストームが疑われる患者を評価するアプローチは、3つの主要な目標を達成すべきです：基礎疾患の同定（サイトカインストームを模倣し得る状態を除外しながら）、重症度の確立、および臨床経過の決定。すべての疑い例で感染症の完全な検査を実施すべきであり、腎機能および肝機能の検査室的評価と併せて行います。
疾患活動性と相関するため、CRPやフェリチンなどの炎症性急性期バイオマーカーおよび血算の測定値を取得すべきです。呼吸器評価で必要とされる場合、動脈血液ガス測定を実施すべきです。サイトカインプロファイルはベースライン値からの傾向を決定するのに有用かもしれませんが、これらの結果は通常、即時の治療決定を導くのに十分迅速には利用できません。
サイトカインストームの基礎にある特定の疾患を確立することは困難な場合があります。サイトカインストームは除外診断ではなく、多くの疾患を包含し得ます。例えば、患者は敗血症とサイトカインストームの両方を同時に有する可能性があります。CAR T細胞療法などの医原性原因によるサイトカインストームと全身感染症によるサイトカインストームを区別することは特に重要です。なぜなら、免疫抑制治療は血流感染症患者に使用された場合有害となり得るからです。
残念ながら、臨床的特徴のみに基づいて、敗血症によるサイトカインストームとCAR T細胞療法によるサイトカインストームを区別することは困難です。血清サイトカインレベル—最も顕著にはインターフェロン-γ—は、CAR T細胞療法によるサイトカインストーム患者では、敗血症誘発性サイトカインストーム患者（循環インターロイキン-1β、プロカルシトニン、および内皮損傷マーカーのレベルが高いことが多い）よりもしばしばより高度に上昇しています。
したがって、感染症を除外し血清サイトカインを測定する検査の組み合わせは、サイトカインストームの原因を同定するのに役立ち得ます。しかし、CAR T細胞療法および他の非感染性原因も感染症と併存し得、また治療中に感染症が発生し得るため、感染症の継続的モニタリングが不可欠です。サイトカインストームを考慮する際に除外すべき状態には、アナフィラキシーおよび微生物感染症に対する生理的応答が含まれます。
サイトカインストームの重症度を予測および評価するために使用される重症度分類システムは、原因によって異なります。グリコプロテイン130（gp130）、インターフェロン-γ、およびインターロイキン-1受容体拮抗薬（IL1RA）を含む血清バイオマーカーは、CAR T細胞療法誘発性サイトカインストームの重症度を予測するために使用可能であり、現在の重症度を評価するためには別個の重症度尺度が使用されます。
HスコアとMSスコアは、HLH関連サイトカインストームの分類に用いられ、HLH-2004が治療をガイドします。他の原因によるサイトカインストームの重症度分類には、CTCAEの免疫系障害セクションが使用されます。
サイトカインストームの発症機序
炎症は、多細胞生物が進化させた生物学的メカニズムであり、自然免疫および獲得免疫応答を活性化することで侵入病原体を封じ込め、損傷を修復します。免疫系は、外来侵入者を認識し、病原体負荷に比例した応答を行い、その後平衡状態（ホメオスタシス）に戻るように設計されています。
この応答には、病原体を排除するのに十分なサイトカインを産生しながら、過剰なサイトカインが重大な二次的損傷を引き起こす過剰炎症応答を回避する、注意深いバランスが必要です。サイトカインは、抗菌効果細胞を調整し、免疫応答を指示、増幅、終息させる調節シグナルを提供する重要な役割を果たします。
サイトカインは通常、半減期が短く、リンパ組織や炎症部位以外で効果を発揮するのを防いでいます。一般的に病的と見なされますが、循環中レベルが上昇する持続的なサイトカイン産生は、特定の広範な感染症を適切に制御するために必要となる場合があります。レベルが上昇すると、サイトカインは全身的な効果を持ち、重要な臓器系に二次的損傷を引き起こす可能性があります。
サイトカインストームにおける免疫過剰活性化は、不適切な引き金または危険感知により発生する可能性があり、病原体が存在しない状態で応答が開始されます（不適切なインフラマソーム活性化を伴う遺伝性疾患または特発性多中心性キャッスルマン病など）。また、過剰なエフェクター免疫細胞の活性化（CAR-T細胞療法によるサイトカインストームなど）、圧倒的な病原体負荷（敗血症など）、または制御不能な感染症と長期にわたる免疫活性化（エプスタイン・バール・ウイルス関連HLHなど）を含む、不適切または無効な応答振幅からも生じる可能性があります。
別のメカニズムは、免疫応答を終息させホメオスタシスに戻ることに失敗することです（原発性HLHなど）。これらの各状態では、通常、過剰炎症および炎症性サイトカインと可溶性メディエーターの過剰産生を防ぐ負のフィードバックメカニズムが機能不全に陥っています。過剰なサイトカイン産生は、過剰炎症と多臓器不全を引き起こします。
調節性細胞タイプ、IL1RAなどの炎症促進性サイトカインに対するデコイ受容体、およびインターロイキン-10などの抗炎症性サイトカインは、炎症性細胞集団に対抗し、免疫過剰活性を防ぐために重要です。
著者らは、サイトカインストームには、免疫応答の直接的な利益よりも大きい可能性のある二次的損傷を引き起こす免疫応答が関与していることを強調しています。したがって、過剰な二次的臓器機能障害が発生しなければ、大きな病原体負荷に対する活発な炎症応答は、感染制御に適切である可能性があります。
同様に、癌関連HLHまたは特発性多中心性キャッスルマン病における高レベルのサイトカインは、免疫応答を必要とする病原体が関与しておらず、患者がサイトカイン中和および他の抗炎症薬による治療から利益を得るため、サイトカインストームの病的状態と見なされます。
原因と誘因
サイトカインストームは、いくつかのカテゴリーに分類される複数の要因によって引き起こされる可能性があります：
- 医原性原因：CAR-T細胞療法、ブリナツモマブ（二重特異性T細胞エンゲージャー免疫療法）、他のT細胞エンゲージング免疫療法、および遺伝子療法を含む医師による原因
- 病原体誘発性誘因：細菌性敗血症、エプスタイン・バール・ウイルス関連HLH、およびCOVID-19を含む感染症
- 単遺伝子性および自己免疫疾患：自己炎症性疾患および原発性または続発性HLHなどの遺伝性および自己免疫性疾患
- 癌：特定の悪性腫瘍はサイトカインストーム症候群を引き起こす可能性があります
サイトカインストームを駆動する関与細胞には、適応性T細胞（CD4+、CD8+）および自然抗原提示細胞（マクロファージ、樹状細胞）が含まれます。これらの細胞は、通常は免疫応答を調節するがサイトカインストーム中に調節不全になる様々な経路およびシグナル伝達メカニズムを通じて過剰活性化される可能性があります。
治療アプローチ
サイトカインストームに対する治療アプローチは、過剰炎症応答の異なる側面を標的とします。いくつかの標的療法が開発されています：
- トシリズマブ：抗インターロイキン-6受容体抗体
- エマパルマブ：抗インターフェロン-γ抗体
- アナキンラ：インターロイキン-1受容体拮抗薬
- インフリキシマブ：腫瘍壊死因子阻害薬
- シルトキシマブ：抗インターロイキン-6抗体
- JAK阻害薬：ヤヌスキナーゼ経路を遮断する薬剤
- グルココルチコイド：広域抗炎症ステロイド
- シロリムス：免疫応答を調節するmTOR阻害薬
これらの治療は、MAPK、NF-κB、JAK-STAT3、およびmTOR経路を含む、過剰な免疫活性化に関与する特定のシグナル伝達経路を遮断することで作用します。治療の選択は、サイトカインストームの根本原因、関与する特定のサイトカイン、および患者の全体的な状態に依存します。
患者への臨床的意義
患者にとって、サイトカインストームの可能性を認識することは重要です。なぜなら、それは予後と治療に重大な意味合いを持つからです。サイトカインストームの素因となる可能性のある状態には、特定の癌、自己免疫疾患、遺伝性免疫疾患、および特定の免疫療法を受けている患者が含まれます。
COVID-19パンデミックは、多くの重症COVID-19症例がこの過剰炎症応答を伴うため、特にサイトカインストームの重要性を浮き彫りにしました。患者と医療提供者は、特に誘因要因が存在する状況下で、サイトカインストームの兆候と症状を認識する必要があります。
サイトカインストームは、迅速に管理されない場合、多臓器不全および死に急速に進行する可能性があるため、早期認識と適切な治療が極めて重要です。サイトカイン標的療法による改善された転帰は、過剰なサイトカインの病的役割を支持し、サイトカインストームの診断を確認するのに役立ちます。
限界と課題
サイトカインストームの診断と管理には、いくつかの課題が残っています。循環サイトカインレベルは、サイトカインの半減期が短く、循環レベルが局所組織レベルを正確に反映しない可能性があり、これらの測定値が世界的に容易に利用可能ではないため、測定が困難な場合があります。
著者らは、正常範囲を超えるサイトカインレベルの上昇に対する特定の閾値を提案せず、利用可能な証拠が不足していることを考慮して、特定のサイトカインパネルを推奨したり、レベルが上昇しなければならない特定のサイトカインをリストアップしたりしません。これは、多分野コンソーシアムによる系統的評価から利益を得る可能性のある将来の研究の重要な領域を表しています。
別の限界は、サイトカイン標的治療への反応不足が必ずしもサイトカインストームを否定しないことです。なぜなら、基礎疾患が役割を果たしている可能性、異なるサイトカインが疾患を駆動している可能性、または治療のタイミングが最適ではなかった可能性があるからです。
重篤な感染症に対する適切な炎症応答と病的サイトカインストームを区別することは、これらの状態間にいくつかの重複が存在するため、特に困難です。この困難さは、より良い診断ツールとより明確な分類基準の必要性を強調しています。
患者への推奨事項
サイトカインストームのリスクがある可能性のある患者、または懸念される症状を経験している患者にとって、この研究からいくつかの推奨事項が生まれます：
- 直ちに医療の注意を求める：高熱とともに、呼吸困難、錯乱、重度の疲労、または異なる臓器系に影響を与える複数の症状が現れた場合、特に基礎疾患がある場合やサイトカインストームの素因となる可能性のある治療を受けている場合は、直ちに医療の注意を求めてください。
- 医療提供者に情報を提供する：特に免疫療法や新しい薬剤を含む最近の治療について、医療提供者に知らせてください。この経歴は正確な診断に極めて重要です。
- サイトカインストームが急速に発症する可能性を認識する：懸念される症状が現れたときは、タイムリーな医学的評価が不可欠です。
- 診断検査には：炎症マーカーの血液検査、臓器機能検査、および場合によっては感染症スクリーニングが含まれる可能性があることを理解してください。
- 治療アプローチが：著しく進歩しており、多くの場合、過剰炎症応答に特異的に対処できる標的療法が利用可能であることを知っておいてください。
サイトカインストームを引き起こす可能性があることが知られている治療（CAR-T細胞療法など）を受けている患者にとって、症状の綿密なモニタリングと医療提供者への迅速な報告は、早期発見と管理に不可欠です。
出典情報
原記事タイトル： Cytokine Storm（サイトカインストーム）
著者： David C. Fajgenbaum, MD、Carl H. June, MD
掲載誌： The New England Journal of Medicine、2020年12月3日
DOI： 10.1056/NEJMra2026131
この患者に優しい記事は、The New England Journal of Medicineに原本掲載されたピアレビュー研究に基づいています。複雑な医学情報をよりアクセスしやすくするために適応され、原本の科学出版物からすべての必須の事実、データ、および臨床的意義を保持しています。