びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の理解：包括的患者ガイド

目次

• はじめに：DLBCLとは
• DLBCLの診断方法
• 分子サブタイプと分類
• DLBCLの罹患状況と危険因子
• 病期分類と治療反応評価
• 予後因子と生存率
• 治療アプローチ
• 長期経過観察と合併症
• 今後の方向性と研究
• 情報源

はじめに：DLBCLとは

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL：diffuse large B-cell lymphoma）は非ホジキンリンパ腫の中で最も一般的なタイプで、全症例の約30%を占めます。この侵襲性のがんは世界中で年間約15万人に発症します。患者は通常、進行性のリンパ節腫大（リンパ節症）、リンパ節外病変、またはその両方を示し、迅速な治療が必要です。

朗報は、標準的な免疫療法であるR-CHOP療法（リツキシマブと4種類の化学療法薬［シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン］の併用）により、患者の60%以上が治癒可能であることです。ただし、初期治療に反応しない、または治療後に再発する患者（難治性または再発疾患）は、より厳しい経過をたどることが多いものの、二次療法により長期寛解が得られる場合もあります。

過去20年間で、研究者はDLBCLの疫学、予後因子、生物学的多様性の理解において著しい進歩を遂げています。これらの進歩は、疾患分類の精密化や、個々の患者のリンパ腫特性に合わせた個別化治療アプローチの開発につながっています。

DLBCLの診断方法

DLBCLの正確な診断には、腫瘍組織の詳細な検査が必要です。最も適切な方法は、血液がん病理専門医（血液病理医）による評価のための切除生検（リンパ節全体の摘出）です。顕微鏡検査に加え、適切なリンパ腫分類には以下の特殊検査が必要です：免疫組織化学（特定タンパク質の染色）、フローサイトメトリー（細胞特性の解析）、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH遺伝子検査）、分子検査。

穿刺吸引生検は診断には不十分であり、コア針生検（太い針による組織サンプルの採取）も完全な評価には不十分な場合が多くあります。コア生検は切除生検が実施不可能な場合にのみ行うべきです。更新された世界保健機関（WHO）分類システムは、多様な臨床的・病理学的実体からなるこれらのリンパ腫の分類方法を精密化しました。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（特定不能）（DLBCL, NOS）は最も一般的なサブタイプで、症例の大半を占めます。本稿では主にこのカテゴリーに焦点を当てますが、この分類内でも治療反応と転帰に影響する重要な生物学的多様性が存在することを認識することが重要です。

分子サブタイプと分類

遺伝子発現プロファイリングにより、DLBCLの2つの異なる分子サブタイプが同定されています：胚中心B細胞様（GCB）サブタイプと活性化B細胞様（ABC）サブタイプです。約10-15%の症例は分類不能です。これらのサブタイプはB細胞発達の異なる段階に由来し、別個のがん化メカニズムに依存しています。

ABCサブタイプは予後が著しく不良で、3年無増悪生存率は約40-50%であるのに対し、GCBサブタイプでは75%です。ABCサブタイプは慢性B細胞受容体シグナリングと核内因子κB（DNA転写を制御するタンパク質複合体）の活性化を特徴とし、GCBサブタイプは胚中心B細胞に典型的な遺伝子（BCL6やEZH2など）を発現します。

遺伝子発現プロファイリングは臨床現場で日常的には実施されませんが、Hansアルゴリズムなどの免疫組織化学ベースの手法により、症例をGCBまたは非GCB（ABCおよび大半の分類不能症例を含む）に分類することでこれらのサブタイプを近似できます。ただし、これらの方法では誤分類のリスクがあります。新たな分子分類システム（LymphGenおよびDLBCLクラスター）が登場しており、生物学的サブタイプをより良く定義し、標的治療を可能にする可能性があります。

遺伝子検査では臨床的に意義のある特定の転座も同定できます。MYC転座は症例の12%に認められ、MYCとBCL2、BCL6、または両方の同時転座は症例の4-8%に発生します。これらの「二重ヒット」または「三重ヒット」リンパ腫は現在、高悪性度B細胞リンパ腫に分類され、標準的R-CHOP治療後の予後不良と関連します。

さらに、DLBCL症例の約45%でMYCタンパク質の過剰発現が、65%でBCL2タンパク質の過剰発現が認められます。両タンパク質が過剰発現する場合（症例の約30%）、この「二重発現型リンパ腫」は、単独または過剰発現のない症例に比べ予後不良と関連します。

DLBCLの罹患状況と危険因子

DLBCL診断時の中央年齢は60歳代半ばで、患者の30%が75歳以上です。大半の患者にリンパ腫の既往はありませんが、DLBCLは時に潜在的な低悪性度B細胞リンパ腫の転化から発生することがあります。研究によれば、DLBCLの原因は複雑で多因子性であり、以下が関与します：

• 遺伝的要因：ゲノムワイド関連研究により複数の遺伝的感受性座位が同定されている
• ウイルス感染：エプスタイン・バールウイルス（EBV）、HIV、ヒトヘルペスウイルス8型（HHV8）、B型肝炎、C型肝炎
• 免疫系疾患：固形臓器移植、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、セリアック病）、その他の免疫不全症
• 生活習慣および環境要因：若年成人における肥満度指数（BMI）の上昇、農業用殺虫剤曝露、電離放射線
• 保護因子：アレルギー（花粉症を含む）、アルコール摂取、野菜摂取、日光曝露はリスク低下と関連するようである

現在、DLBCLに対する定期的なスクリーニング手法は利用できません。2型糖尿病はDLBCLリスクに有意な影響を与えないようです。

病期分類と治療反応評価

病期分類はAnn ArborシステムとLugano分類基準に従います。PET-CT（ポジトロン断層法結合コンピュータ断層撮影）は活動性リンパ腫の検出感度が高いため、単独CTにほぼ置き換えられています。診断時の総代謝腫瘍量も予後情報を提供する可能性があります。

骨髄生検は症例の15-20%で陽性となります。一致した大型B細胞が存在する場合（他部位で見られる同じタイプのリンパ腫細胞）、これは予後不良と関連します。ただし、PET-CTによる病期分類を行う患者では骨髄生検は必須ではなくなりましたが、低容量病変や異なるタイプの低悪性度リンパ腫を見逃す可能性が時にあります。

治療終了時の反応評価は、Deauville5点尺度に基づいて解釈されるPET-CTを用いて行うのが最適で、スコア1-2（おそらく3も）が完全代謝応答を示します。治療2-4サイクル後の中間期PET-CTは予後情報を提供し得ますが、これらの所見のみに基づく治療変更は転帰改善につながると証明されておらず、臨床試験外では推奨されません。

循環腫瘍DNAは、治療反応をモニタリングする侵襲の少ない方法として期待されており、活発に研究されています。治療終了後の定期的な経過観察画像検査は転帰に影響を与えると証明されておらず、一般的に推奨されません。

予後因子と生存率

国際予後指標（IPI）は転帰予測の主要な臨床ツールです。改良版National Comprehensive Cancer Network IPI（NCCN-IPI）は高危険群患者のより優れた識別を提供します。分子特徴も予後に大きく影響します：

ABCサブタイプ患者の3年無増悪生存率は約40-50%であるのに対し、GCBサブタイプでは75%です。二重ヒットまたは三重ヒットリンパ腫（MYCおよびBCL2および/またはBCL6転座を有する）は、標準的R-CHOP治療で特に予後不良です。二重発現型リンパ腫（MYCおよびBCL2両タンパク質の過剰発現）も、このパターンのない症例より予後不良です。

新規診断DLBCL患者3,082例をR-CHOP治療で追跡した研究によれば、疾患進展のリスクは診断後2年間で最も高く、その後10年まで低いながら持続するリスクが続きます。2年間イベントフリーの患者の全生存率は、年齢を一致させた一般集団とほぼ同等です。

治療アプローチ

R-CHOPは依然として標準的一次治療であり、患者の60%以上を治癒させます。このレジメンは以下を組み合わせます：

1. リツキシマブ（CD20を標的とするモノクローナル抗体）
2. シクロホスファミド（化学療法薬）
3. ドキソルビシン（化学療法薬）
4. ビンクリスチン（化学療法薬）
5. プレドニゾン（ステロイド）

二重ヒットまたは三重ヒットリンパ腫では、用量調整EPOCH-R（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンにリツキシマブを加えた療法）などのより強力な治療法がより良い転帰に関連する可能性があり、現在適切な症例で推奨されています。

R-CHOP後の治療不応患者は、特に初期またはその後の治療に難治性の疾患を有する場合、予後不良となることが多いです。しかし、一部の患者は二次治療により持続的寛解さらには治癒を達成可能であり、これらには以下が含まれます：

• サルベージ化学療法レジメン
• 幹細胞移植
• キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法
• 新規標的薬

特定の分子サブタイプで優先的に作用する標的療法の開発は、DLBCL治療における画期的な進歩です。これらには、B細胞受容体シグナリング、核内因子κB経路、EZH2、その他のリンパ腫細胞の特定の脆弱性を標的とする薬剤が含まれます。

長期経過観察と合併症

患者は診断後最初の2年間は3ヶ月毎、その後6-12ヶ月毎に臨床的に経過観察すべきです。2年間イベントフリーの患者は長期見通しが極めて良好で、生存率は一般集団に近づきます。

ただし、医師は以下の長期リスクをモニタリングすべきです：

• 晩期感染性合併症
• 自己免疫疾患
• 二次がん
• 心血管イベント（特に化学療法の影響に関連する）

これらの晩期合併症は、リンパ腫治療成功後も長期フォローアップケアの重要性を強調します。患者は腫瘍学チームとプライマリケア医との関係を維持し、これらの潜在的問題に積極的に対処すべきです。

今後の方向性と研究

過去20年間で、DLBCLの生物学的多様性の理解において顕著な進歩がありました。新たな分子分類システム（LymphGenおよびDLBCLクラスター）は、研究者が従来単一疾患と考えられていた中から異なる生物学的実体を同定するのに役立っています。

これらの進歩は、特定の分子的脆弱性を標的としたより個別化された治療アプローチへの道を開いています。現在の研究は以下の点に焦点を当てています：

• 臨床応用のための再現性のある分子アッセイの開発
• 新たな分類システムの検証
• 特定の分子サブグループにおける標的治療の試験
• 高リスクサブタイプの治療成績向上
• 毒性の低い治療アプローチの開発
• リツキシマブを超えた免疫療法オプションの探求

治療反応評価とモニタリングのための循環腫瘍DNA解析の統合は、侵襲性の低い治療戦略につながる可能性がある、もう一つの有望な研究領域を表しています。

出典情報

原論文タイトル： Diffuse Large B-Cell Lymphoma
著者： Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. および Gilles Salles, M.D., Ph.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2021年3月4日
DOI： 10.1056/NEJMra2027612

この患者向け記事は、世界をリードする医学雑誌の一つに掲載された査読付き研究に基づいています。元の論文から重要な知見、統計データ、臨床情報をすべて維持しつつ、教育を受けた患者と介護者にとって理解しやすい内容となっています。