血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、免疫系が危険なレベルで過剰に活性化し、迅速な治療が行われない場合に臓器不全や死を招く、生命を脅かす炎症性症候群です。この疾患には、主に乳幼児に発症する遺伝性のタイプと、成人において感染症、がん、または自己免疫疾患に続発する後天性のタイプがあります。治療法が確立されているにもかかわらず、HLHは世界的に診断が見過ごされがちで、多くの予防可能な死亡が発生しています。敗血症様症状を示しながら治療に反応しない患者では、フェリチン値の早期測定と疾患への意識向上により、多くの命を救える可能性があります。
More from Diagnostic Detectives Network
血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の理解：生命を脅かす炎症性疾患
目次
HLHとは何か、その重要性
血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、重度の生命を脅かす症候群です。過剰な炎症を特徴とし、適切な治療が迅速に行われない場合、多臓器不全や死亡に至ることが少なくありません。この疾患は免疫系の調節機構が劇的に破綻した状態であり、炎症が正常な停止プロセスなく持続します。
生物学的には、HLHは免疫系の機能と免疫調節不全の危険な結果について重要な知見をもたらしてきました。臨床的には、HLHは治療可能な場合が多いものの、世界的に診断が不十分であり、早期発見と介入で予防可能な死亡が多く発生しています。
この疾患は、血液学、腫瘍学、感染症学、小児科学、リウマチ学、集中治療、神経学、消化器学、遺伝学、免疫学など、複数の医療専門分野にわたる患者に影響を与えます。この広範な影響は、これらの分野の医療提供者間での認識が、適時の診断と治療に不可欠であることを意味します。
HLHの種類：遺伝性と後天性
HLHは、特徴と典型的な患者集団が異なる2つの主要カテゴリーに分類されます：
- 一次性HLH（遺伝性/メンデル形式）： この遺伝性形式は通常小児、特に乳児に影響し、免疫調節を損なう特定の遺伝子異常によって引き起こされます。最も一般的な形式は家族性HLHであり、常染色体劣性遺伝パターンをとります。
- 二次性HLH（後天性/非メンデル形式）： この後天性形式は成人でより一般的であり、遺伝性の遺伝子異常なしに発生します。最も一般的な誘因は、感染症（症例の52%）、悪性腫瘍（28%）、自己免疫疾患（12%）です。自己免疫性誘因に関連する場合、マクロファージ活性化症候群（MAS-HLH）とも呼ばれます。
HLHの分類体系には、医学文献で詳述される多数の特定の病態と誘因が含まれます。一次性HLHは感染性誘因を持つ可能性がありますが、二次性HLHはほぼ常に感染症、悪性腫瘍、または自己免疫性疾患などの誘因に関連します。
HLHの発生頻度
HLHの有病率は、国や集団によって大きく異なります。スウェーデンにおける小児の一次性HLHの発生率は、出生50,000人あたり約1例と推定されています。比較として、重症複合免疫不全症の発生率は出生38,500人あたり1例であり、これら2つの疾患はヒトにおいて最も一般的な遺伝性の急速に致死的な免疫不全症です。
家族性HLHは、血縁者間の婚姻（近親婚）が一般的な地域で最も頻繁に発生します。遺伝性形式の発症年齢の中央値は通常3～6か月であり、この疾患が主に乳児および幼児に影響を与える理由を示しています。
二次性HLHの有病率はあまり確立されていません。すべての形式のHLHの全体的な発生率は、2018年のイングランドで人口100万人あたり4.2例と推定されました。2012年から2018年までのスウェーデンにおける悪性腫瘍関連HLHの年間発生率は、少なくとも成人100万人あたり6.2例と報告され、地域差はおそらく疾患認識の違いに起因します。
これらの統計にもかかわらず、二次性HLHは世界的に大きく診断不足であり、実際の数値は報告値よりも高い可能性があります。
症状と臨床的特徴
HLHの症状は様々ですが、診断に用いられる特徴的な症状と検査所見を含むことが多いです。
家族性HLHの症状
家族性HLHの典型的な症状は、発熱性疾患を有する小児（多くの場合乳児）における、血球減少症と肝脾腫を伴う敗血症様状態に類似します。具体的な所見には以下が含まれます：
- 血小板減少症、貧血、および程度は低いが好中球減少症
- 肝脾腫と肝酵素（アミノトランスフェラーゼ）上昇はほぼ常に存在します
- 極めて高いフェリチン値（鉄を貯蔵するタンパク質）
- 高ビリルビン血症（主に抱合型）、およびγ-グルタミルトランスフェラーゼと乳酸脱水素酵素値の上昇
- 播種性血管内凝固、重度の急性出血、および低フィブリノゲン血症
約3分の1の患者は診断時に神経学的変化を有し、痙攣、意識低下、髄膜刺激徴候など重度の場合があります。失調症と精神運動発達遅滞が進行する可能性があります。神経学的症状は、特に年長児および思春期において、家族性HLHの最初の症状である可能性があります。
影響を受ける小児の約半数は、脳脊髄液中のリンパ球数またはタンパク質含量が中等度に増加しています。MRIでは、びまん性多発性白質病変と小脳関与が一般的に認められます。
二次性HLHの症状
すべての形式のHLHの徴候と症状は一般に非常に類似しており、症状のみに基づいて一次性と二次性を区別することは困難です。二次性HLHは、標準的な敗血症指向治療に反応しない敗血症様症状を伴う重篤な疾患として現れることが多いです。
HLHを有する重篤な成人患者661例のレビューでは、最も一般的な誘因は感染症（患者の50%）、悪性腫瘍（28%）、自己免疫疾患（12%）でした。最も一般的な感染性誘因は、エプスタイン・バールウイルス（EBV）（患者の25%）、細菌（20%）、サイトメガロウイルス（7%）でした。
悪性腫瘍誘因の中では、リンパ腫が悪性誘因の76%を占め、次いで白血病（8%）でした。自己免疫性誘因の中では、全身性エリテマトーデスと成人発症スティル病が最も一般的でした（それぞれ症例の39%と21%）。
神経学的症状は、家族性HLH患者よりも二次性HLH患者で発生頻度が低く、大規模研究では二次性HLH患者の10-25%に影響します。これらの患者の半数はMRIで異常所見を有します。
原因と病態機序
HLHの根本的な問題は、免疫系が炎症反応を適切に調節および終結できず、過剰炎症の危険な連鎖を引き起こすことです。
一次性HLHにおける遺伝子異常
家族性HLHは、4つの特定の遺伝子（PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2）における両アレル変異（両コピーの変異）によって引き起こされます。これらはそれぞれパーフォリン、Munc13-4、シンタキシン11、シンタキシン結合タンパク質2（Munc18-2）をコードし、家族性HLHタイプ2から5を引き起こします。
密接に関連するグリセリ症候群タイプ2（GS2）は、低分子GTPase Rab27aをコードするRAB27Aの変異によって引き起こされます。これらのタンパク質はすべて、ナチュラルキラー（NK）細胞と細胞傷害性T細胞の正常な機能に不可欠であり、家族性HLHの根本的原因がリンパ球細胞傷害性の欠損であることを確認しています。
一次性HLHを引き起こす遺伝子変異の頻度は民族グループ間で異なりますが、PRF1、UNC13D、STXBP2の変異が最も一般的です。ほとんどの変異は重度の疾患と早期発症に関連しますが、一部はより軽度の表現型と後期発症を引き起こす可能性があります。
HLHにおける免疫系の破綻機序
正常な免疫応答では、細胞傷害性細胞（NK細胞と細胞傷害性T細胞）は、パーフォリン-グランザイム経路を通じたプログラム細胞死を誘導することにより、ウイルス感染細胞や癌化細胞などの標的細胞を殺傷します。HLHでは、パーフォリンの産生不足または細胞傷害性細胞からのパーフォリン含有顆粒の分泌減少により、このプロセスが欠損します。
この欠損したリンパ球細胞傷害性は、抗原提示細胞を除去できないCD8+ T細胞と免疫応答のダウンレギュレーションの欠損によって維持される、抗原特異的エフェクターT細胞の制御不能な増殖を引き起こします。活性化リンパ球は高レベルのインターフェロン-γを分泌し、さらにマクロファージを活性化し、それがさらに多くのT細胞を活性化します。
これは、明らかな感染性刺激がなくても発展する免疫活性化の悪循環を作り出します。結果として生じる過剰な免疫応答は、サイトカイン放出を媒介する炎症促進性細胞死を引き起こし、多臓器不全と死亡の高いリスクを伴ういくつかの臓器における進行性の組織破壊を引き起こします。
二次性HLHの機序
二次性HLHの原因は多因子性であり、様々な要因（遺伝子異常、背景炎症、基礎免疫抑制、感染性誘因）が組み合わさり、最終的に炎症が制御不能となり劇症型HLHが発症する閾値に達します。
二次性HLHを有する人々は、免疫応答を終結させる能力を損なうが完全には排除しない遺伝子変異を保有する可能性があります。成人における重度のHLHは、HLH関連遺伝子変異と相関する可能性があります。二次性HLHでは、循環中のNK細胞と細胞傷害性T細胞の数はしばしば減少し、リンパ球細胞傷害性の質的欠損も報告されています。
HLHの診断方法
HLHの診断は、他の炎症性疾患の中からこの状態を特定するのに役立つ特定の臨床的および検査的基準に依存します。
HLH-2004診断基準は、2024年に組織球学会によって改訂されました。元のHLH-2004基準では、診断のために8つの基準の少なくとも5つを満たす必要があります。改訂基準はナチュラルキラー細胞活性を基準から削除し、残りの7つの基準の5つを満たすことを要求します。
主要な診断的特徴には以下が含まれます：
- 発熱 ≥38.5°C： 発熱物質の上昇による
- 脾腫 ≥2 cm（肋骨縁下）： リンパ球と組織球の浸潤による
-
≥2系統の血球減少： サイトカイン抑制、フェリチン効果、血球貪食など複数の要因による
- ヘモグロビン <90 g/リットル（新生児では <100 g/リットル）
- 血小板 <100 × 10⁹/リットル
- 好中球 <10⁹/リットル
- 低フィブリノゲン血症または高トリグリセリド血症： フィブリノゲン ≤1.5 g/リットルまたはトリグリセリド ≥3.0 mmol/リットル
- 高フェリチン血症 ≥500 μg/リットル： マクロファージ活性化による
- 血球貪食現象： 骨髄または他の組織で認められる
- 可溶性CD25上昇 ≥2400 U/ml： T細胞活性化を示す
診断を支持する追加的特徴には、ナチュラルキラー細胞活性の減少または欠如、肝腫大、肝酵素上昇、ビリルビン上昇、乳酸脱水素酵素上昇（細胞死を示す）、D-ダイマー上昇（線維素溶解亢進を示す）、脳脊髄液細胞またはタンパク質上昇、および既知の基礎免疫抑制が含まれます。
治療アプローチ
HLHの治療では、同定された場合、激しい炎症と基礎にある誘因の両方に対処する必要があります。アプローチは一次性と二次性で異なります。
HLH症候群の全患者において、基礎にある誘因の探索と治療が極めて重要です。成人で誘因が見つかりにくい場合、多くはがんが原因であり、腫瘍学的治療が必要となります。
家族性HLHは現代医学の成功例です。当初はほとんど知られておらず致死的な疾患でしたが、現在は分子レベルで理解され、造血幹細胞移植（HSCT）により欠陥のある免疫系を健全なものに置換することで治癒が可能です。
治療プロトコルは通常、危険な炎症を抑制するための免疫抑制療法から始まり、その後、基礎原因に対処する確定的治療が行われます。遺伝性の場合は造血幹細胞移植を意味し、二次性の場合は誘因の除去（感染症治療、がん治療、または自己免疫疾患の管理）に焦点を当てます。
生命を脅かす疾患であるにもかかわらず、HLHは早期に認識されれば治療可能です。しかし、未だに診断が見逃されることが多く、医療提供者と患者双方における本疾患への認識向上により、多くの命が救われる可能性があります。
患者向けの重要なポイント
HLHに対処する、または懸念する患者と家族にとって、以下の重要な点が強調されます：
- HLHは臓器不全と死亡を防ぐために迅速な認識と治療を要する医学的緊急事態です
- 本疾患には遺伝性型（主に乳幼児に影響）と後天性型（感染症、がん、または自己免疫疾患により誘発され成人に多い）が存在します
- 診断には持続性発熱、脾腫、血球減少、および特徴的な血液検査異常を含む特定の基準が必要です
- 小児のHLHでは遺伝子検査が重要であり、造血幹細胞移植が必要な遺伝性型を同定します
- 成人のHLHでは、基礎にある誘因（特に潜在性がん）の同定と治療が不可欠です
- 家族性HLHは、かつて致死的でしたが、医学的治療と造血幹細胞移植の進歩により現在は治癒可能です
- 診断の遅れを減らし不必要な死亡を防ぐため、医療提供者と一般市民双方の認識向上が必要です
適切な経験的治療に反応しない敗血症様重症疾患の患者では、HLHの評価を行うべきであり、通常本疾患で極度に上昇するフェリチン値の検査を含みます。
出典情報
原記事タイトル： Hemophagocytic Lymphohistiocytosis（血球貪食性リンパ組織球症）
著者： Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI： 10.1056/NEJMra2314005
所属機関： Karolinska Institute, Stockholm, Sweden（カロリンスカ研究所、ストックホルム、スウェーデン）
この患者向け記事は、査読付き研究に基づき、原科学論文の全ての本質的事実、データ、および知見を保持しつつ、複雑な医学情報を分かりやすく提供することを目的としています。