ルミナルB乳がんの理解：分子特性、治療アプローチ、今後の展望

目次

• はじめに：乳がんタイプの新たな理解
• ルミナルB乳がんの分子特性
• 臨床現場におけるルミナルBの定義
• 臨床的行動と予後
• 化学療法への反応
• 内分泌療法への反応
• 患者への臨床的意義
• 現在の知見の限界
• 今後の研究方向
• 情報源

はじめに：乳がんタイプの新たな理解

2000年代初頭、画期的な研究によって乳がんの理解は大きく変わりました。かつて単一の疾患と考えられていた乳がんは、実際には少なくとも4つの異なる分子サブタイプからなり、それぞれが異なる特性や臨床経過、治療反応を示すことが明らかになったのです。これらのサブタイプは、基底細胞様、HER2 enriched（ヒト上皮成長因子受容体2陽性）、ルミナルA、ルミナルBと定義されました。

さらに研究が進むと、ルミナル乳がんは2つの重要なサブグループに分類できることがわかりました。ルミナルA腫瘍はエストロゲン関連遺伝子の発現が高く、増殖関連遺伝子の発現が低い特徴を持ちます。一方、ルミナルBがんはエストロゲン受容体（ER）やプロゲステロン受容体（PgR）の発現が低く、増殖マーカーや細胞周期関連遺伝子の発現が高い傾向があります。

ルミナルB腫瘍の約20%は、mRNAレベルおよび免疫組織化学（IHC）検査の両方でHER2陽性を示します。この分子的な違いは、患者の治療方針や予後に大きな影響を与えます。

ルミナルB乳がんの分子特性

ルミナルB乳がんは、他のサブタイプとは異なる独自の遺伝的特徴を持っています。研究者らは、この侵襲性の高い乳がんを特徴づける特定の遺伝子コピー数異常（CNA）、DNAメチル化変化、体細胞点変異のパターンを特定しました。

高レベルのDNA増幅や染色体異常は、他のサブタイプよりもルミナルBがんで頻繁に発生します。反復性ゲノムCNAの発見により、このサブタイプの行動を駆動する特定のがん遺伝子の同定が進みました。例えば、ZNF703がん遺伝子はエストロゲン刺激とは独立して細胞増殖を誘導し、不良な臨床転帰と関連しています。この遺伝子は、乳がん腫瘍起始細胞（TIC）の自己再生を調節するWNTおよびNOTCHシグナル伝達経路に関わる遺伝子を活性化します。

2,000例の乳がん腫瘍のゲノムおよびトランスクリプトーム解析を統合したMETABRIC研究では、異なる臨床経過を示す10の分子的サブタイプが同定されました。ルミナルB乳がんは、これらの統合クラスター（IntClust 1、6、9）のいくつかに分類され、それぞれが特定の遺伝的異常によって特徴づけられています。

次世代シーケンシング研究により、ルミナルBの分子的独自性がさらに明らかになりました：

• 変異パターン： ルミナルBがんは、ルミナルAがんと比べてPIK3CA変異の頻度が低く（29%対45%）、TP53変異の頻度が高い（29%対12%）
• GATA3変異： ルミナルBがんの約15%で発生し、ルミナルA腫瘍で見られる変異タイプとは異なる
• RUNX1変異： この遺伝子の機能喪失変異は、低分化乳がんや内分泌療法抵抗性の特徴と関連

これらの分子的差異は、ルミナルAとB乳がんが単に増殖性の高低による変種ではなく、特定のがん遺伝子ドライバーを持つ別個の疾患実体であることを示しています。

臨床現場におけるルミナルBの定義

日常臨床では、医師はルミナルB乳がんを同定するためにいくつかの方法を用いています。最も精度の高いアプローチは、PAM50シグネチャーのような遺伝子発現分類子を使用する方法で、増殖、ERシグナル伝達、HER2状態、基底特性に関わる50の遺伝子を分析します。このシグネチャーは、標準的な組織標本で実施可能な臨床検査「Prosigna」に実装されています。

しかし、分子的検査は比較的高価で技術的に複雑なため、多くの臨床現場では免疫組織化学（IHC）を用いた代理マーカーが用いられています。研究者らは、主に増殖マーカーに焦点を当て、ルミナルB乳がんを分類するためのいくつかのIHCベースの定義を提案しています：

ルミナルB分類のための提案IHCマーカー：

• Cheangら：ER陽性、HER2陰性、Ki67 ≥ 14%
• Pratら：ER陽性、PgR < 20%、HER2陰性、Ki67 ≥ 14%
• Goldhirschら：ER陽性、HER2陰性、Ki67 ≥ 14%
• Harbeckら：ER陽性、HER2陰性、Ki67 ≥ 20-25%

Ki67をマーカーとして用いる際の課題は、増殖能がオン/オフのスイッチではなく連続的なスペクトルとして存在することです。異なる研究では13.25%から25%までのカットオフ値が推奨されており、病理医によるKi67染色の評価や解釈にもばらつきがあります。ある研究では、3人の異なる病理医間でのグレード分類の一致率はわずか43%でした。

プロゲステロン受容体（PgR）状態もルミナルBがんの定義に用いられてきました。ER陽性、HER2陰性でKi67 ≥ 14%およびPgR < 20%の腫瘍を持つ患者は、PgR ≥ 20%の患者よりも予後が不良で、再発のハザード比は1.96（リスク約2倍）でした。

臨床的行動と予後

ルミナルB乳がんは、HER2 enrichedおよび基底細胞様サブタイプと同様に侵襲的な臨床経過を示し、予後はルミナルA乳がんよりも不良です。この違いは、再発や転移のパターンにも現れます。

ルミナルBがんの患者は、診断後最初の5年間で再発率が高くなります。未治療のリンパ節陰性患者831例を対象とした研究では、早期転移（5年以内）のハザード比はルミナルAがんと比べて2.86で、ルミナルB患者の早期転移リスクは約3倍であることを示しています。

転移の広がり方もサブタイプ間で異なります。ルミナルBがんは骨転移を起こしやすく、肺転移も一定程度認められます。ルミナルAがんも骨転移を起こしやすいですが、他の部位への転移は比較的少ない傾向があります。

遺伝子発現プロファイリングシグネチャーは、標準的な臨床病理学的パラメータを超えた予後情報を提供します。ほとんどのルミナルA腫瘍は低ゲノムリスクと分類されますが、ルミナルBがんは高ゲノムリスクと分類されることが多いです。複数の研究により、構成遺伝子の重複がほとんどないにもかかわらず、これらの予後シグネチャーは主に増殖パターンを測定するため、性能に大きな重複があることが示されています。

化学療法への反応

ほとんどのルミナルBがんは、Oncotype DX検査で高再発スコア（≥31）に分類されます。NSABP B-20研究では、高再発スコアの患者はタモキシフェンに化学療法を追加することで大きな利益を得て、再発のハザード比は0.26、遠隔再発率の絶対的減少は27.6%でした。

術前補助化学療法の研究では、ルミナル腫瘍は一般にHER2 enrichedやトリプルネガティブ乳がんよりも病理学的完全奏効（pCR）率が低くなります。複数の研究におけるルミナルBがんのpCR率は1.4%から15%の範囲で、HER2陽性腫瘍の22-55%、基底細胞様がんの27-67%と比較されました。

比較的低いpCR率にもかかわらず、術前補助化学療法はルミナルBがんで腫瘍体積を減少させるのに有効であるようです。いくつかの遺伝子発現プロファイリング分類子による高予後シグネチャー値を持つ腫瘍は、pCRの可能性が高いと関連しています。

St. Gallenコンセンサスパネルは、ルミナルB乳がんの化学療法レジメンにはアントラサイクリンとタキサンの両方を含めるべきであると推奨しました。MINDACT、TAILORx、RxPONDERの3つの大規模前向き無作為化試験では、ER陽性乳がんにおける補助化学療法の利益を遺伝子シグネチャーで予測する有用性が検証されており、結果は2015年から2017年に公表される予定です。

内分泌療法への反応

ルミナルBサブタイプでは内分泌療法の効果が比較的低いことを支持するエビデンスが複数の研究から得られています。EBCTCGメタ分析では、低ERレベルの患者におけるタモキシフェンの利益は限定的でした。BIG 1-98試験では、低ERレベルの患者は高ERレベルの患者よりも無病生存率が不良でした。

内分泌療法中のKi67発現の動的変化は、ルミナル乳がんの転帰を予測できます。IMPACT試験では、2週間の内分泌療法後もKi67発現が高い患者は予後不良で、これは特にルミナルB様腫瘍で顕著でした。

POETIC試験では、2週間のアロマターゼ阻害剤療法後のKi67レベルがベースラインKi67よりも長期転帰をよりよく予測できるかどうかを評価しています。予備結果では、治療中のKi67が再発無生存期間のより強力な予測因子であることが示されています。

異なる内分泌剤を比較する研究では、ルミナルB患者において混合した結果が得られています：

• ATAC試験：ER陽性/PgR陰性の患者は、タモキシフェンよりもアナストロゾールでより大きな相対的利益を得た（HR 0.42）
• BIG 1-98：高Ki67はタモキシフェンに対するレトロゾールのより大きな有効性を予測した（HR 0.53）
• しかし、代理ルミナルB定義を用いた解析では、タモキシフェンとレトロゾールの間に差は認められなかった

HER2陽性過剰発現は、ホルモン治療の種類とは独立して疾患再発リスクを増加させ（相対リスク1.42）、このサブグループではタモキシフェンに対するアロマターゼ阻害剤の追加利益がないことが示唆されています。

患者への臨床的意義

ルミナルB乳がんと診断された患者にとって、この知見にはいくつかの重要な意味があります。第一に、正確なサブタイピングは適切な治療戦略を決定する上で不可欠です。患者は腫瘍医と包括的なバイオマーカー検査について相談し、ER、PgR、HER2、Ki67状態を含め、適切な場合には遺伝子発現プロファイリングを考慮すべきです。

治療決定は、ルミナルB疾患の侵襲的な性質を反映する必要があります。多くの患者、特に高再発スコアや高増殖指数を持つ患者は、内分泌療法に加えて化学療法から利益を得るでしょう。アントラサイクリンとタキサンの併用がしばしば推奨されます。

内分泌療法は基本となりますが、患者はルミナルBがんがホルモン治療単独に対して相对的な抵抗性を示す可能性があることを理解すべきです。短期内分泌療法後のKi67変化を通じて反応をモニタリングすることは、長期転帰を予測し治療調整を導くのに役立つかもしれません。

HER2陽性ルミナルB疾患の患者は、ホルモン経路とHER2経路の両方を標的とする治療から利益を得る可能性があります。これらの患者に対する最適な併用戦略を同定するための臨床試験が進行中です。

現在の知見の限界

ルミナルB乳がんの現時点での理解には、いくつかの重要な限界があります。このサブタイプを定義する標準化された基準が不足しているため、研究と臨床現場の両方で混乱が生じています。異なる研究では異なるKi67カットオフ値（14%から25%まで）が用いられており、Ki67評価には病理医間で大きなばらつきがあります。

ほとんどのエビデンスは、ルミナルBがんを特異的に研究するために設計されていない大規模試験の後ろ向き解析またはサブグループ解析から得られています。このため、最適な治療戦略について導き出せる結論の信頼性が制限されます。

増殖能、HER2状態、ホルモン受容体発現がルミナルB表現型に寄与する相対的重要性は完全には理解されていません。これらの因子は治療反応性と予後に異なる意味を持つ可能性がありますが、現在の分類システムではしばしばそれらを組み合わせて扱っています。

ルミナルB患者を対象とした治療成績に関する長期データは限られており、特に新しい分子標的薬や併用療法に関するデータが不足しています。

今後の研究方向

現在の限界に対処し、ルミナルB乳がん患者の転帰を改善するために、いくつかの研究努力が続けられています。MINDACT、TAILORx、RxPONDERの3つの主要試験の結果は、ER陽性疾患における化学療法の決定を遺伝子シグネチャで導くための重要な情報を提供するでしょう。

分子標的薬に関する研究は、ルミナルB患者にとって特に有望です。このサブタイプで異常をきたす特定の経路を標的とする薬剤に関する研究が進行中であり、以下を含みます：

• PI3K/AKT/mTOR経路阻害薬
• CDK4/6阻害薬
• FGFR阻害薬
• HDAC阻害薬

複数の経路を同時に標的とする併用戦略は、ルミナルBがんで観察される比較的内分泌療法耐性を克服する可能性があります。早期および進行期の両方で、内分泌療法と分子標的薬を併用するいくつかの試験が実施中です。

統合ゲノムデータを用いた分類システムの精緻化は、より精密な患者層別化につながる可能性があります。増殖能評価のための標準化された再現性のある測定法の開発は、研究と臨床現場の両方における優先課題です。

情報源

原論文タイトル： Luminal B Breast Cancer: Molecular Characterization, Clinical Management, and Future Perspectives

著者： Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou, Martine Piccart

掲載誌： Journal of Clinical Oncology, Volume 32, Number 25, September 1, 2014

注記： この患者向け記事は、Journal of Clinical Oncologyに掲載された査読付き研究に基づいています。科学的出版物の重要な知見、データポイント、結論をすべて保持しつつ、教育を受けた患者が情報にアクセスできるようにしています。