肺神経内分泌腫瘍の理解：包括的患者ガイド

目次

• 肺神経内分泌腫瘍の概要
• 研究方法
• 発生頻度
• 肺神経内分泌腫瘍の分類と悪性度
• 前癌病変
• 症状と臨床的特徴
• 病期分類
• 分子生物学的特性
• 診断アプローチ
• 治療法の選択肢
• 患者への意義
• 研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

肺神経内分泌腫瘍の概要

肺神経内分泌腫瘍（LNETs）は、神経内分泌細胞と呼ばれる特殊な細胞から発生するまれながんの一群です。これらの細胞は神経細胞とホルモン産生細胞の両方の性質を持ち、肺ではKulchitsky細胞または銀親和性細胞として知られています。

これらの腫瘍は1900年代初頭にSiegfried Oberndorferによって初めて報告され、通常のがんよりも成長が遅い傾向があることが観察されました。肺は実際、消化管に次いで神経内分泌腫瘍の2番目に多い発生部位です。LNETsは全神経内分泌腫瘍の約25%、全肺癌の約1-2%を占めますが、専門家の中には肺癌症例の最大20%を占める可能性があると考える者もいます。

これらの腫瘍を特に複雑にしているのは、その多様性の大きさです。非常に成長が遅く侵襲性の低い腫瘍から、急速に転移する極めて侵襲性の高いがんまで幅広いスペクトラムを示します。この多様な振る舞いは、適切な治療法の選択と予後の予測において、正確な診断と分類が不可欠であることを意味しています。

研究方法

本稿は、1981年から2020年に発表された医学文献の系統的レビューに基づいています。研究者らはまず、肺神経内分泌腫瘍に関連する特定のキーワードを用いて医学データベースを検索しました。

当初、103件の関連する可能性のある研究を特定しました。英語以外で書かれた論文や全文が入手できない論文を除外するなど、厳格な基準を適用した後、この包括的レビューのために詳細に分析された78件の高品質な研究に絞り込みました。

研究チームには、胸部外科、内科学、心臓血管外科、麻酔科学、産婦人科学など様々な医学分野の専門家が含まれており、これらの複雑な腫瘍に関する包括的な理解を提供するために多様な専門知識が集結しました。

発生頻度

肺神経内分泌腫瘍はまれながんと見なされています。発生率は腫瘍の特定のタイプによって異なります：

• 肺カルチノイドの発生率は、米国と欧州連合の両方で人口10万人あたり0.2-2例
• 研究により、LNETsの発生率が年間最大6%という警戒すべき増加が示されている
• 2004-2014年の米国研究では、LNET症例が年間7%増加したことが判明
• 別の米国研究では、発生率が1990年の10万人あたり1.09例から2004年には5.25例に増加

この増加は、主により侵襲的なタイプではなくカルチノイド腫瘍の症例増加によるものと思われます。肺腫瘍全体の75-80%は神経内分泌腫瘍で、内訳は以下の通りです：

• 1-2%がカルチノイド腫瘍
• 3%が大細胞神経内分泌癌（LCNEC）
• 15-20%が小細胞肺癌（SCLC）

肺カルチノイドは通常40代から60代に発症し、中央年齢は45歳です。興味深いことに、小児および思春期において最も一般的な原発性肺腫瘍です。他の肺癌とは異なり、喫煙はカルチノイド腫瘍の重要な危険因子ではありませんが、SCLCとLCNECとは強く関連しています。

典型的カルチノイドは非定型カルチノイドの約10倍頻度が高いですが、非定型カルチノイドは50%の症例で転移します。LNETs患者の約28%は診断時に同時性転移（原発腫瘍と同時に検出された癌転移）を有しています。

肺神経内分泌腫瘍の分類と悪性度

世界保健機関（WHO）は、特定の顕微鏡的特徴に基づいて肺神経内分泌腫瘍を4つの主要カテゴリーに分類するシステムを確立しています：

典型的カルチノイド（TC）： 顕微鏡下でカルチノイド様外観を示し、2mm²領域（10高倍率視野に相当）あたり2未満の細胞分裂（核分裂像）、壊死（死んだ組織）なし、サイズ0.5cm以上の腫瘍。

非定型カルチノイド（AC）： カルチノイド形態を示すが、2mm²あたり2-10核分裂像または壊死の存在（通常は斑状パターン）。

大細胞神経内分泌癌（LCNEC）： 神経内分泌パターン（器官様クラスター、柵状配列、索状細胞）を示し、2mm²あたり11以上の高い核分裂率（中央値70）、しばしば広範な壊死領域を伴う。細胞は大きく核細胞質比は低い。

小細胞肺癌（SCLC）： 細胞質が乏しい小型細胞からなり、微細顆粒状クロマチン、核小体欠如、非常に高い核分裂率（2mm²あたり中央値80）、頻繁な広範な壊死領域を特徴とする。

2018年、WHOと国際がん研究機関の専門家らは悪性度分類システムを確立しました：

• G1：高分化神経内分泌癌（典型的カルチノイド）
• G2：中等度分化神経内分泌癌（非定型カルチノイド）
• G3：低分化神経内分泌癌（LCNECとSCLCを含む）

一部の研究者は、分子特性に基づいて高悪性度神経内分泌腫瘍をさらに3タイプに分類することを提案しています：侵襲性原発高悪性度NET（SCLCの70-75%）、二次性高悪性度NET（LNETsの20-25%）、および低侵襲性NET（LNETsの5%、女性や若年患者の一部のカルチノイドを含む）。

前癌病変

研究によれば、一部のLNETsは前癌病変と呼ばれる既存の状態から発生する可能性があります。最もよく知られているのは肺神経内分泌細胞過形成で、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、間質性肺疾患などの慢性肺疾患患者によく見られます。

カルチノイド腫瘍症例の約25%で、医師は腫瘍周囲の肺組織に神経内分泌過形成を認めます。この細胞増殖が0.5cm未満の結節を形成する場合、「腫瘍レット」と呼ばれます。これらは顕微鏡下で核分裂像や壊死を示さず、Ki67指数（細胞増殖のマーカー）が低いです。

びまん性特発性肺神経内分泌細胞過形成（DIPNECH）と呼ばれる別の状態では、線維症と神経内分泌細胞の小結節性集合体を伴います。この状態は女性や閉塞性細気管支炎患者により頻繁に現れます。典型的および非定型カルチノイド症例の約5%は、遺伝性症候群である多発性内分泌腫瘍症1型（MEN-1）に関連しています。

一部の腫瘍は「多方向性分化」を示し、神経内分泌成分に加えて粘液産生細胞や扁平上皮細胞など様々なタイプの細胞を含んでおり、時折発生する混合型LNETsを説明しています。

症状と臨床的特徴

LNETs患者が経験する症状は、腫瘍の位置、タイプ、サイズ、および侵襲性によって異なります。カルチノイド腫瘍の最も一般的な臨床症状には以下が含まれます：

• 咳嗽
• 呼吸困難（息切れ）
• 反復性呼吸器感染症
• 血痰（喀血）

末梢性LNETs（肺のより外側にあるもの）は一般に無症状で、他の理由での画像検査中に偶然発見されることが多いです。ホルモン活性に基づき、これらの腫瘍は2つのカテゴリーに分類されます：

機能性（分泌性）腫瘍： ホルモンまたはホルモン前駆体を産生します。LNETsの90%以上は非機能性ですが、ホルモンを分泌する場合、特定の症候群を引き起こす可能性があります：

• 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）分泌によるクッシング症候群
• 抗利尿ホルモン（ADH）分泌による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）
• セロトニン分泌によるカルチノイド症候群

非機能性腫瘍： 有意なホルモンを産生しません。

LNETsに関連する傍腫瘍性症候群（癌によって引き起こされるが直接的な腫瘍浸潤によるものではない状態）には、ランバート・イートン筋無力症候群および辺縁系脳炎を伴う小脳症候群が含まれます。

病期分類

肺神経内分泌腫瘍の病期分類は、国際対がん連合/アメリカ癌委員会（UICC/AJCC）第7版で推奨されている、他の肺癌に使用されるのと同じTNMシステムに従います。このシステムは、典型的カルチノイド、非定型カルチノイド、LCNEC、SCLCを含むすべてのタイプのLNETsに適用されます。

TNMシステムは3つの側面を評価します：

• T（腫瘍）：主腫瘍のサイズと範囲
• N（リンパ節）：癌が近くのリンパ節に転移しているかどうか
• M（転移）：癌が遠隔臓器に転移しているかどうか

この病期分類は、治療オプションの決定と予後の予測に役立つため極めて重要です。すべてのタイプのLNETsはリンパ節や他の臓器に転移する可能性がありますが、その可能性は腫瘍タイプによって大きく異なります。

分子生物学的特性

LNETsの分子特性の理解は、診断と治療においてますます重要になっています。免疫学的マーカーは医師が腫瘍タイプを区別するのに役立ちます：

最も一般的に使用されるマーカーには、クロモグラニンA、シナプトフィジン、CD56、およびニューロン特異的エノラーゼ（NSE）が含まれます。Ki-67抗原は特に高分化NETと低分化NETを区別するのに有用です。研究者らは、Ki-67レベルを核分裂指数と壊死の存在とともに考慮することで、より正確な診断が得られることを発見しました。

一部の研究では、Ki-67が20%超だが核分裂指数がmm²あたり10未満の「高増殖性カルチノイド」カテゴリーが特定されています。部位特異的マーカーには、肺腫瘍のTTF1、腸管腫瘍のCDX2、膵臓および直腸腫瘍のISLおよびPAX8が含まれます。

遺伝子研究により重要なパターンが明らかになっています：

• SCLCの90%超でTTF1陽性
• TP53およびRB1遺伝子変異はLCNECサブタイプの区別に役立つ
• RB1喪失は高悪性度NETの80-100%で発生
• LCNECの2つの分子サブタイプが同定されている：TP53およびSTK11/KEAP1変異を有するI型（症例の37%）、TP53およびRB1不活化を有するII型（症例の42%）

癌細胞が免疫系を回避するのを助けるタンパク質であるPD-L1は、LCNEC症例の10.4%、SCLC症例の5.8%に存在しますが、気管支カルチノイドには存在しません。これは免疫療法治療において重要な意味を持ちます。

その他の有望なマーカーとして、異型カルチノイドに対するCXCL-12サイトカイン、高悪性度腫瘍に対するスタスミン-1、カルチノイドと大細胞神経内分泌癌（LCNEC）の鑑別に対するネスチン、LCNECおよび小細胞肺癌（SCLC）におけるDLL3遺伝子発現が研究されている。

血液検査で5-HIAA（セロトニン代謝産物）低値とクロモグラニンA高値が示される場合は、予後不良を示唆する可能性がある。好中球リンパ球比（NLR）や乳酸脱水素酵素（LDH）などの炎症マーカーも予後情報を提供し得る。

診断アプローチ

肺神経内分泌腫瘍（LNET）の診断には多面的アプローチが必要である。症例の40%以上は通常の胸部X線検査で偶然発見される。標準的な画像診断法は造影剤を用いた胸部コンピュータ断層撮影（CT）である。

高分化型NETの検出には、ソマトスタチン受容体を標的とする99mTc-Tektrotydトレーサーを用いた単一光子放射断層撮影（SPECT）が極めて有効である。低悪性度NETに対しては、68Ga-DOTANOC陽電子放射断層撮影（PET-CT）が優れた感度を示す。

18-フルオロデオキシグルコースPET-CTは低～中悪性度NETの検出に最も有用で、感度は他のPET技術と同等である。ソマトスタチン受容体PETは転移性病変の同定に特に価値が高い。

気管支鏡検査は、特に気管支浸潤を伴うすべてのNETの診断に極めて有用である。安全な手技であり、確定診断のための組織サンプルを得る最も一般的な方法である。

診断プロセスは通常以下を含む：

1. 腫瘍の位置を特定するための画像検査
2. 組織サンプルを得るための生検
3. 病理医による顕微鏡検査
4. 特定マーカーを同定するための免疫組織化学的染色
5. 治療方針決定のための遺伝子検査（必要な場合）

治療法の選択肢

限局性LNETの治療における主目的は、可能な限り完全な外科的切除である。具体的な外科的アプローチは、腫瘍サイズ、位置、タイプなどの要因に依存する。

外科的に完全切除が不可能な進行LNETに対する治療選択肢には以下が含まれる：

• ホルモン関連症状の管理のためのソマトスタチンアナログ
• 進行性腫瘍に対するエベロリムス
• ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍に対するペプチド受容体放射性核種治療（PRRT）
• 小細胞肺癌と同様の化学療法レジメン
• PD-L1を発現する腫瘍に対する免疫療法

治療計画には、腫瘍特性と患者の全身状態に基づいた個別化治療戦略を作成するため、胸部外科医、腫瘍内科医、放射線腫瘍医、呼吸器内科医、病理医を含む多職種チームによるアプローチが必要である。

患者への意義

本総説は、肺神経内分泌腫瘍と診断された患者にとって重要なポイントをいくつか強調している：

第一に、LNETは行動と転帰が大きく異なる多様な腫瘍群であることを理解することが極めて重要である。最適な治療アプローチを決定するためには、特定のタイプと悪性度の正確な診断が不可欠である。

第二に、これらの腫瘍の発生率増加は、より多くの研究が理解と治療法の開発に向けられていることを意味する。これらの腫瘍の分子特性解析は、副作用を軽減しながら転帰を改善し得るより標的型治療へと導いている。

第三に、これらの腫瘍の複雑な性質は、神経内分泌腫瘍の治療経験がある施設での治療を必要とする。複数の専門家を含む多職種アプローチは、疾患のすべての側面が包括的に扱われることを保証する。

最後に、治療戦略は研究がこれらの腫瘍に関する新たな知見を明らかにするにつれて絶えず進化していることを患者は知るべきである。適切な場合の臨床試験への参加は、医学的知識に貢献しながら最先端治療へのアクセスを提供し得る。

研究の限界

本総説は貴重な知見を提供するが、その限界を認識することが重要である。原著研究ではなく文献レビューであるため、出版バイアス（陽性結果の研究が陰性所見の研究よりも頻繁に出版される傾向）の影響を受けやすい。

含まれる研究は40年にわたり、この間、診断基準、分類システム、治療アプローチは大きく進化した。この不均一性は、古い研究と新しい研究との直接比較を困難にしている。

さらに、これらの腫瘍の希少性は、ほとんどの研究が比較的少数の患者を含んでいたことを意味し、これは所見の統計的有意性を制限し得る。多くの研究は前向き研究（患者を時間的に追跡する）ではなく後ろ向き研究（既存データを遡及的に分析する）であり、これは潜在的なバイアスをもたらす。

最後に、分子検査と標的治療の急速な進歩は、特に治療アプローチに関する情報の一部が、新たな研究の出現により比較的速やかに時代遅れになり得ることを意味する。

患者への推奨事項

本総説に基づき、患者への重要な推奨事項を以下に示す：

1. 専門医療の受診： LNETの複雑性と希少性を考慮し、神経内分泌腫瘍に専門知識を持つ施設での治療を強く推奨する。
2. 包括的検査の確保： 診断的検査に適切な免疫組織化学的染色および潜在的に分子検査を含め、腫瘍を正確に分類することを確認する。
3. すべての治療選択肢の議論： 特定の腫瘍タイプと病期に基づき、外科的選択肢、内科的治療、および標的治療や免疫療法などの新興治療について議論する。
4. 遺伝カウンセリングの考慮： カルチノイド症例の約5%が多発性内分泌腫瘍症1型（MEN-1症候群）に関連するため、特に内分泌疾患の家族歴がある場合は遺伝カウンセリングが適切である可能性がある。
5. 臨床試験について問い合わせる： 有望な新規治療へのアクセスを提供し得る利用可能な臨床試験について尋ねる。
6. 支援を求める： 神経内分泌腫瘍に焦点を当てた患者支援団体に連絡し、追加のリソースとコミュニティサポートを得る。
7. 経過観察の維持： これらの腫瘍は、初期治療が成功した後も長期的なモニタリングを必要とする。これは、一部が数年後に再発する可能性があるためである。

情報源

原論文タイトル： Lung neuroendocrine tumors: A systematic literature review (Review)

著者： Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

掲載誌： Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

受理日： 2021年6月25日；受理日： 2021年7月27日

DOI： 10.3892/etm.2021.11099

この患者向け記事は査読付き研究に基づき、肺神経内分泌腫瘍に関する複雑な医学情報を患者が理解するのを助けるために開発されました。特定の状況に合わせたアドバイスについては常に医療チームに相談してください。