本総説では、悪性胸膜中皮腫（MPM）について検討する。主にアスベスト曝露によって引き起こされるこの侵襲性がんは、5年生存率がわずか5～10%と極めて低い。主要な知見として、手術や放射線療法の効果が限定的であること、最近の免疫療法併用療法のFDA承認により生存期間が18.1カ月に延長したこと、腫瘍の複雑さに起因する治療課題が継続していることが挙げられる。本稿では、診断法、治療の限界、新たな研究の方向性を詳述し、アスベスト曝露回避による予防の重要性を改めて強調する。

悪性胸膜中皮腫の理解：原因、診断、治療の進歩

目次

• はじめに
• 悪性胸膜中皮腫の原因
• 中皮腫の種類と分子学的特徴
• 症状と臨床像
• 悪性胸膜中皮腫の診断
• 中皮腫の病期分類
• 現在の治療選択肢
• 中皮腫治療の将来の方向性
• 本総説の主要な知見
• 患者への臨床的意義
• 現在の研究の限界
• 患者への推奨事項
• 情報源

はじめに

悪性胸膜中皮腫は、肺を覆う胸膜に発生する侵襲性がんで、全中皮腫症例の約90%を占める。通常は進行した段階で診断されるため、予後は不良で、5年生存率は5～10%と極めて低い。

アスベスト曝露が主な危険因子であり、曝露から発症まで20～50年という長い潜伏期間を要する。予防対策の進展により欧米では症例数が減少傾向にある（米国では2000年から2015年にかけて死亡率が人口100万人あたり14人から11人に低下）が、英国では依然として100万人あたり77人という高い死亡率が報告されている。残念ながら、予防の成功は、既に診断された患者に対する有効な治療法の開発には直結していない。

本総説では、中皮腫治療の困難さの背景、免疫療法の最新臨床試験、腫瘍生物学の新知見が治療改善にどう貢献し得るかを考察する。著者らは、数十年にわたる研究にもかかわらず、この致死的疾患に対する治療の進歩が依然として限られている点を強調している。

悪性胸膜中皮腫の原因

中皮腫症例の大部分はアスベスト曝露に起因する。1960年代の南アフリカにおける画期的な研究で、全33症例に有意なアスベスト曝露が確認され、この関連性が初めて実証された。アスベストは耐火性、耐久性、低コストであることから広く使用されたが、発がんリスクが明らかになり、現在では多くの国で使用が禁止されている。

しかし世界的な採掘は続いており、2017年時点でロシアでは71万200トン、インドでは31万8000トンが使用された。新興経済国での継続的使用は、アスベスト曝露が依然として世界的な健康問題であることを示している。アスベストが主因であるが、他の要因も発症に関与する：

• 生殖細胞系列変異（遺伝性変異）：BAP1などの遺伝子変異は患者の約10%で中皮腫発生を促進する
• 肺組織における持続的な鉱物繊維曝露による慢性炎症
• DNA損傷を引き起こす活性酸素種
• PALB2やBRCA1/2などのDNA修復遺伝子の変異

アスベスト発がんの正確な機序は未解明であるが、マウスモデルや遺伝子解析により、これらの複雑な過程に関する新知見が得られつつある。

中皮腫の種類と分子学的特徴

悪性胸膜中皮腫は均一な疾患ではなく、異なる特徴と予後を示す明確なサブタイプに分類される。従来、3つの主要な型が認められてきた：

• 上皮型中皮腫（全症例の50～60%）：最も頻度が高く、予後が比較的良好
• 肉腫型中皮腫（約10%）：極めて侵襲性が高く治療抵抗性を示す
• 二相型中皮腫（30～40%）：上皮型と肉腫型の混合

最近の研究では、これらのサブタイプが完全に別個のカテゴリーではなく、連続体上に存在することが示されている。分子学的解析により、中皮腫腫瘍では以下の腫瘍抑制遺伝子の変異が高頻度に認められる：

• BAP1（上皮型症例の60%で変異）
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

この遺伝的複雑さが、「画一的な」治療がしばしば失敗する理由を説明する。研究者らはまた、特にBAP1変異に関連する前悪性状態の可能性を同定しており、早期乳がんや子宮頸がんに類似した新たな予防戦略の機会を提供する可能性がある。

症状と臨床像

多くの患者は、中皮腫の緩徐な進行に伴い、初期には無症状である。症状が現れる場合、通常以下を含む：

• 呼吸困難（胸水貯留または腫瘍による肺圧迫により生じる）
• 胸痛（胸壁への腫瘍浸潤を示唆）
• 倦怠感と脱力感
• 食欲不振と体重減少
• 夜間発汗
• 全身倦怠感（易疲労感）

これらの症状は疾患の進行に伴い増悪する傾向がある。アスベスト曝露から症状発現までの長い潜伏期間（20～50年）は、多くの患者が数十年前の曝露と症状を関連づけないことを意味する。

悪性胸膜中皮腫の診断

中皮腫の診断には多角的アプローチが必要である。通常、画像検査から開始される：

• 造影CTスキャン：胸部および上腹部の第一次画像診断法
• PET-CTスキャン：CT所見が不明確な場合に有用だが、炎症をがんと誤認する可能性がある
• MRI：軟部組織浸潤の詳細な評価を可能にする

画像所見が中皮腫を示唆する場合、組織生検による確定診断が不可欠である。診断方法には以下が含まれる：

• 胸膜生検（最も信頼性の高い方法）
• 胸水細胞診（上皮型で特に有用）
• 必要に応じた縦隔鏡検査などの侵襲的検査

病理医は特殊染色を用いて顕微鏡下で中皮腫細胞を同定する。主要な診断マーカーには以下が含まれる：

• 陽性中皮マーカー：カルレチニン、サイトケラチン5/6、Wilms腫瘍1抗原
• 腺がんマーカーの欠如：甲状腺転写因子1、癌胎児性抗原
• BAP1核染色の消失（上皮型症例の60%）

残念ながら、血液バイオマーカーは診断や治療効果のモニタリングにおいて信頼性が確認されていない。

中皮腫の病期分類

病期分類はTNMシステム（腫瘍サイズ、リンパ節転移、遠隔転移）を用いてがんの拡がりを評価する。最新の国際肺癌研究学会TNM分類（第8版）では、進行度を以下のように分類する：

• 限局性胸膜病変（早期）
• リンパ節転移
• 遠隔転移（進行期）

しかし、中皮腫の病期分類は特に困難である。剖検研究では、患者の53%にリンパ節転移、58%に心臓/心膜浸潤、24%に腹部進展が認められ、これらの所見は初期画像では見逃されやすい。TNMシステムはまた、以下の重要な予後因子を考慮していない：

• 組織学的サブタイプ（上皮型対肉腫型）
• 腫瘍の分子プロファイル
• 患者年齢と全身状態

この限界のため、病期分類のみに基づく正確な予後予測は困難であり、医師は患者と予後について議論する際に多面的な因子を考慮する必要がある。

現在の治療選択肢

治療はがんの病期、腫瘍タイプ、患者の全身状態に基づいて決定される。すべてのアプローチには症状管理を含めるべきであるが、RESPECT-Meso試験では早期緩和ケアが生活の質を改善しなかった。現在の治療戦略には以下が含まれる：

胸水管理

大多数の患者は胸水のドレナージを必要とする。選択肢には以下がある：

• 一時的カテーテル留置とタルク胸膜癒着術（手術と同等の成功率）
• 持続的留置カテーテル
• 部分胸膜切除術などの外科的処置（合併症リスクが高い）

外科的選択肢は、カテーテルドレナージ（1～2日）に比べ入院期間が長い（5～10日）。

外科的アプローチ

手術は肉眼的腫瘍の切除を目的とするが、根治的ではない。選択肢は侵襲度に応じて以下のように分類される：

1. 部分胸膜切除術：腫瘍の一部切除と胸水管理
2. 胸膜切除・剥皮術：病変胸膜の肺からの剥離
3. 拡大胸膜切除・剥皮術：心膜と横隔膜の部分切除を追加
4. 胸膜外肺全摘術：肺、胸膜、心膜、横隔膜の切除

根治的胸膜外肺全摘術の中位生存期間は18カ月、5年生存率は14%である。MARS試験では、手術群（14.4カ月）が非手術群（19.5カ月）より生存期間が短かった。進行中のMARS2試験は、化学療法単独と拡大胸膜切除・剥皮術併用化学療法を比較し、手術の役割を明確化することを目的としている。

放射線療法

放射線療法は無作為化試験で生存利益を示していない。主要研究には以下がある：

• SAKK 17/04：術後無再発生存期間の改善認めず
• PITおよびSMART試験：胸壁浸潤予防における利益を示さず

強度変調放射線治療や陽子線治療などの新技術は、副作用軽減を目的に研究中である。SYSTEMS-2試験は疼痛管理に対する放射線療法の効果を評価中である。

腫瘍治療電場

このFDA承認療法は化学療法と併用して電場を適用する。承認は上皮型中皮腫での有効性を示した第II相試験に基づくが、無作為化比較試験データは依然として不足している。

全身療法

治療の進歩は限られている。画期的な研究には以下がある：

• EMPHACIS試験（2004年）：初のFDA承認レジメン（シスプラチン＋ペメトレキセド）により生存期間を9.3カ月から12.1カ月に改善
• MAPS試験：化学療法へのベバシズマブ追加により、生存期間を16.1カ月から18.8カ月に延長
• CheckMate 743試験：ニボルマブ＋イピリムマブ免疫療法が化学療法の14.1カ月に対し18.1カ月の生存期間を示した
• CONFIRM試験：再発患者におけるニボルマブ単独療法がプラセボに対し生存期間を3カ月改善

免疫療法は現在、2004年以来唯一の新規FDA承認治療である。化学療法に初期反応を示した患者では、後日プラチナ製剤・ペメトレキセドまたはビノレルビンによる再治療が選択肢となり得る。

中皮腫治療の将来の方向性

研究は以下の有望な領域を探求している：

• 免疫療法併用：ニボルマブ＋イピリムマブの成功を発展させたアプローチ
• 分子標的治療：BAP1および他の変異経路への targeting
• 早期介入：高リスク患者における前悪性病変への対応
• 維持療法：初期化学療法後のゲムシタビン投与
• 放射線技術の進歩：正常組織への損傷軽減

他癌種と同様の前悪性段階である「上皮内癌」の発見は、新たな予防機会を提供する。遺伝学的知見は、腫瘍の分子プロファイルに基づく個別化治療への発展も期待される。

本総説の主要知見

中皮腫研究の本分析により、以下の重要な事実が明らかとなった：

• 5年生存率は数十年の研究にもかかわらず5-10%で推移
• 症例の90%超が石綿曝露により発生（潜伏期間20-50年）
• 3つの組織学的亜型：上皮型（50-60%）、二相型（30-40%）、肉腫型（10%）
• 10%の患者で遺伝性変異（BAP1、BRCA）が発症を促進
• 手術に明確な生存利益なし（MARS試験：14.4か月 vs 19.5か月）
• 免疫療法併用（ニボルマブ＋イピリムマブ）により生存期間18.1か月に延長
• 米国患者の50%超が年齢・併存疾患により化学療法未実施
• 剖検で画像診断見逃し例：リンパ節転移53%、心臓浸潤58%、腹部転移24%

患者への臨床的意義

これらの知見は患者にとって直接的な重要性を持つ：