代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）の理解：包括的患者ガイド

目次

• はじめに：MASLDとは？
• 世界的な負荷と健康への影響
• 主な健康リスクと合併症
• MASLDの診断方法
• 疾患の進行と自然経過
• 原因とリスク因子
• 現在の治療アプローチ
• 患者への推奨事項
• 限界と今後の研究
• 情報源

はじめに：MASLDとは？

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）は、脂肪肝疾患の理解と診断における重要な進歩を表しています。1980年に非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）として初めて報告されたこの疾患は、代謝性健康問題との強い関連性をより適切に反映するために名称が変更されました。

MASLDは、過剰なアルコール摂取やその他の既知の肝脂肪化要因がない状態で、少なくとも1つの代謝異常とともに肝臓に脂肪が蓄積した場合に診断されます。この疾患は、単純な脂肪蓄積から炎症（代謝機能障害関連脂肪性肝炎またはMASH）へと進行するスペクトラム上にあり、瘢痕化（線維症）、肝硬変、最終的には肝臓癌に至る可能性があります。

代謝機能障害がこの肝疾患の発症と経過の両方を促進するという認識は、医療従事者の診断と治療へのアプローチに重要な変化をもたらしました。非侵襲的検査の進歩と代謝経路を標的とする有望な新薬により、この複雑な疾患の長期的な影響を軽減する可能性が高まっています。

世界的な負荷と健康への影響

MASLDは世界で最も一般的な慢性肝疾患となり、成人人口の約38％に影響を与えています。重症の肝合併症に進行するのはごく一部の患者ですが、MASLDを有する膨大な人数は世界的に重大な医療負担となっています。

特定の患者集団では有病率がさらに高くなります。約180万人の2型糖尿病患者を含む156件の研究を統合した分析では、65％がMASLDを有し（95％信頼区間：62-68％）、32％がMASHを有していました（95％信頼区間：17-51％）。これらの数値は、代謝的健康と肝疾患との強い関連性を強調しています。

MASLDの世界的な負荷は過去30年間で劇的に増加しました。早死による損失生存年数と障害調整生存年数を組み合わせたDALY（障害調整生存年数）は、1990年の169万年から2021年には367万年へと2.2倍に増加しています。最も大きな増加は中国とインドで見られ、疾患負荷は中程度の社会経済発展レベルでピークに達しました。

主な健康リスクと合併症

MASLDは肝臓の問題を超えて、複数の重篤な健康状態のリスクを著しく高めます。心血管疾患はMASLD患者の主要な死因であり、肝疾患のない人々と比べて致死的および非致死的心血管イベントのリスクが1.5倍高くなります。

この疾患はまた、糖尿病リスクも劇的に増加させます。MASLDは新規発症の2型糖尿病リスクを全体で2.2倍、進行性肝疾患患者では3.4倍上昇させます。その他の重要な健康リスクには以下が含まれます：

• 心不全：リスク1.5倍増加
• 心房細動：リスク1.2倍増加
• 慢性腎臓病（ステージ3以上）：リスク1.5倍増加
• 特定の肝外癌：リスク1.5倍増加（特に消化器癌）
• 肝硬変または肝細胞癌：疾患重症度に応じてリスク2-10倍増加

これらのリスクは従来のリスク因子を考慮した後も持続し、MASLD自体がこれらの重篤な健康転帰に独立して寄与することを示しています。

MASLDの診断方法

MASLDの診断には2つの要素が必要です：肝脂肪症（脂肪肝）の証拠に加え、過剰なアルコール摂取やその他の二次的肝脂肪化要因がない状態で、5つのメタボリックシンドローム基準のうち少なくとも1つ以上を満たすことです。代謝基準には以下が含まれます：

1. 体格指数（BMI）≥25（アジア人では≥23）または腹囲増加
2. 空腹時血糖≥5.6 mmol/L、確立された2型糖尿病、または糖尿病薬使用
3. 血圧≥130/85 mm Hgまたは降圧薬使用
4. 血中トリグリセリド≥1.70 mmol/Lまたはトリグリセリド低下薬
5. 低HDLコレステロール（男性<1.0 mmol/L、女性<1.3 mmol/L）またはコレステロール薬

医療従事者は、肝合併症のリスクが最も高い患者を特定するために段階的アプローチを用います。このプロセスは通常、線維化リスクを推定するために年齢、肝酵素レベル、血小板数を利用するFibrosis-4（FIB-4）指数スコアの計算から始まります：

• 低リスク：FIB-4スコア<1.30（検査患者の約50-70％）
• 中間リスク：FIB-4スコア1.30-2.67（患者の約20-40％）
• 高リスク：FIB-4スコア>2.67（患者の約5-10％）

高FIB-4スコアの患者は通常、肝臓専門医への紹介と振動制御瞬間弾性波画像法（肝硬度測定）またはEnhanced Liver Fibrosis検査などの追加検査が必要です。

疾患の進行と自然経過

MASLDは患者の約30％で予測可能な進行パターンをたどります。疾患は孤立した脂肪蓄積（脂肪症）から始まり、炎症（MASH）を経て様々な段階の線維化へ進行します：

線維化の重症度は5段階スケールで測定されます：F0（線維化なし）、F1（軽度線維化）、F2（有意な線維化）、F3（高度線維化）、F4（肝硬変）。臨床的有意な線維化（ステージF2以上）の存在は、全死亡率と肝関連合併症の両方を強く予測します。

進行のタイムラインは個人差が大きい： - 初期疾患から肝硬変まで：F0/F1で30-35年、F2で19-20年、F3で5-6年 - 年間進行率：脂肪症からMASHへ年5％、高度線維化へ年2-18％、肝硬変へ年1-10％ - 肝細胞癌発生：肝硬変で年0.5-2.5％、非肝硬変MASLDで年0.01-0.2％

重要なことに、肝線維化は可逆的であり、予後の改善と関連しており、早期介入と治療の重要性が強調されています。

原因とリスク因子

MASLDの発症と進行は、複数の因子間の複雑な相互作用から生じます。主要な要因には以下が含まれます：

代謝因子： インスリン抵抗性、肥満（特に内臓脂肪蓄積）、2型糖尿病、および高血圧が最も強い代謝的駆動因子です。併存する代謝異常の数はMASLDの重症度と直接相関し、2型糖尿病が最も重要な個別因子です。

遺伝因子： 遺伝性はMASLDの変動の約50％を占めます。特定の遺伝子変異、特にPNPLA3およびTM6SF2遺伝子における変異は、脂肪蓄積、炎症、および線維化進行のリスクを著しく増加させます。

ホルモン因子： 原発性甲状腺機能低下症はMASLDリスクを増加させ、エストロゲンは保護的に作用します。これは疾患有病率と進行における性差の一部を説明します。

食事および生活習慣因子： 高フルクトース摂取、飽和およびトランス脂肪、およびアルコール摂取（従来の「有意」レベル以下でも）は疾患発症に寄与します。逆に、地中海式食事パターンは保護的に作用します。

その他の因子： 腸内細菌叢組成、エピジェネティック因子、および特定の薬剤もMASLDの発症と進行に影響を与えます。

現在の治療アプローチ

MASLDの治療には、肝臓の健康と代謝機能の両方に対処する包括的アプローチが必要です。現在の治療戦略には以下が含まれます：

生活習慣介入： 食事と運動による減量は依然として基本です。わずかな体重減少（体重の5-10％）でも、肝脂肪含量、炎症、および線維化を著しく改善できます。

代謝薬物療法： インクレチン系療法、特にセマグルチド（週1回2.4 mg投与）などのGLP-1受容体作動薬は、MASLDと関連する代謝合併症の両方を治療する可能性を示しています。これらの薬剤は疾患過程の複数の側面に対処します。

肝臓指向薬物療法： 2024年3月、レスメチロムは中等度から高度線維化を伴う非肝硬変MASHに対してFDAの条件付き承認を受けた最初の薬剤となりました。この甲状腺ホルモン受容体β選択的作動薬は肝脂肪代謝を直接標的とし、肝臓の健康と脂質プロファイルに対する利益を示しています。

肥満外科手術： 重度肥満患者では、代謝外科手術は実質的な減量と代謝改善を通じてMASLDの転帰を著しく改善できます。

治療方針は、線維化リスク評価、代謝併存疾患、および患者の希望に基づいて個別化されるべきです。定期的なモニタリングと再評価は長期的治療の重要な要素です。

患者への推奨事項

現在のエビデンスに基づき、MASLDまたはその発症リスク因子を有する患者は以下を行うべきです：

1. 定期的な代謝健康評価を受ける 特に2型糖尿病、肥満、または複数の代謝リスク因子を有する場合、肝酵素検査を含む
2. 医療提供者とFIB-4スコアリングを議論する 肝線維化リスクと適切なモニタリング頻度を決定するため
3. 生活習慣修正を実施する 体重管理、地中海式食事、および定期的な身体活動に焦点を当てる
4. すべての代謝リスク因子に対処する 血糖、血圧、およびコレステロールレベルの包括的管理を通じて
5. 新たな治療オプションを考慮する 有意な線維化を伴う確認されたMASHを有する場合、専門医との新薬議論を含む
6. 定期的な経過観察を維持する MASLDには継続的な治療と肝臓および肝外合併症のモニタリングが必要なため

早期介入は疾患進行を防止し、重篤な肝臓および心血管合併症のリスクを軽減する最良の機会を提供します。

限界と今後の研究

MASLDの理解において重要な進展がありましたが、いくつかの重要な限界と研究ニーズが残っています：

世界的なMASLD負荷の推定値の精度は、特に異なる集団と医療システム間で精緻化が必要です。社会的、経済的、および地理的因子が疾患有病率と進行にどのように影響するかを理解するためにより多くの研究が必要です。

MASLDと心血管疾患リスクの関連は確立されているものの、リポ蛋白代謝に影響を与える遺伝的要因によって修飾される可能性があります。心血管リスクが最も高い患者を特定し、最適な保護策を確立するためには、さらなる研究が必要です。

レスメチロムなどの新規薬物療法に関する長期転帰データは現在も集積中です。短期成績は有望ですが、これらの治療が長期的に主要な肝臓有害転帰を減少させるかどうかは追加研究で確認されなければなりません。

進行リスクが最も高い患者を特定するより精密な方法が確立されれば、介入を最も効果的に受けられる患者層に集中させることが可能となります。改良されたバイオマーカー、画像診断技術、遺伝的リスク層別化ツールに関する研究が継続中です。

最後に、肝臓指向治療と代謝焦点治療を統合する方法に関する理解の深化は、MASLDの多臓器性に対応する包括的な治療戦略を開発する上で極めて重要となります。

出典情報

原題： Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease

著者： Giovanni Targher, M.D., Luca Valenti, M.D., Christopher D. Byrne, M.B., Ch.B.

掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2025;393:683-98

DOI： 10.1056/NEJMra2412865

本患者向け記事は査読付き研究に基づき、科学的內容を正確に反映しつつ教育を受けた患者が理解できるよう作成されています。数値データ、統計、研究結果は全て原報から忠実に転載しています。