骨髄異形成症候群（MDS）の理解：疾患メカニズムと分類に関する患者向けガイド

目次

• はじめに：骨髄異形成症候群とは
• 定義と診断基準
• MDSの発症機序：病態生理
• MDSにおける主要なドライバー遺伝子変異
• 特定のMDSサブタイプの病態生理
• 白血病への進展（白血病化）
• 遺伝性（生殖細胞系列）素因
• 患者への意義：臨床的含意
• 限界の理解
• 情報源

はじめに：骨髄異形成症候群とは

骨髄異形成症候群（MDS）は、複雑な血液がんの一群です。「骨髄異形成」という用語は「異常な形成」を意味するギリシャ語に由来し、この疾患の患者の骨髄で起こる現象を的確に表現しています。歴史的には1982年、国際的な専門家グループがこの用語を用いて、前白血病状態で観察される造血細胞の異常な形態を記載しました。

MDSの理解は、特に2001年以降、世界保健機関（WHO）が顕微鏡所見と遺伝子情報を統合した分類体系の構築を始めてから、著しく進展しました。この体系はより良い治療決定を支援するため数回改訂され、最新版は2016年版です。さらに、国際予後スコアリングシステム（IPSS）やその改訂版（IPSS-R）などの予後予測システムが患者の転帰予測に役立てられています。

現代の遺伝子シーケンス技術により、大多数のMDS患者が獲得性（体細胞性）遺伝子変異を有し、これが疾患の振る舞いと密接に関連することが明らかになりました。MDSは主に高齢者に発生し、診断時の中央年齢は約70歳です。年間発生率は10万人あたり4～5例と推定されますが、報告不足のため実際の発生率はより高く、70歳以上では10万人あたり75例に達する可能性があります。

定義と診断基準

MDSは、いくつかの主要な特徴で定義される血液がん（骨髄性腫瘍）の一種です。造血幹細胞のクローン性増殖を伴い、これは単一の遺伝的に異常な細胞が増殖して正常細胞を圧迫することを意味します。これにより、反復性遺伝子異常、可視的な細胞異常（形態的異形成）、無効造血、末梢血細胞減少、および急性骨髄性白血病（AML）への進展リスクの高さが生じます。

MDSは伝統的に2つのカテゴリーに分類されます：

• 原発性MDS：既知の化学療法または放射線療法の既往歴なしに発生します。
• 治療関連MDS：既往のがん治療の晩期合併症として発生します。このタイプは現在、WHO分類の治療関連骨髄性腫瘍に含まれます。

また、MDSと骨髄増殖性疾患の両方の特徴を有する重複病態として、骨髄異形成・骨髄増殖性腫瘍があります。重要なことに、完全なMDSへ進展し得る前駆病態が存在します：

• 意義不明のクローン性造血（CHIP）：血球数は正常ですが、血液がんに関連する遺伝子に体細胞変異（変異アレル頻度2%以上）を有する状態。
• 意義不明のクローン性血球減少症（CCUS）：原因不明の血球減少と体細胞変異（変異アレル頻度20%以上）を有するが、MDS診断の完全なWHO基準を満たさない状態。

MDSの核心的な診断基準は、持続性の1系統以上の血球減少と、1系統以上の骨髄細胞系における形態的異形成（少なくとも10%の細胞に異常所見）です。特定のMDSサブタイプは、異形成細胞系の数、環状鉄芽球の存在、芽球比率（未熟細胞の割合）、および検出された染色体異常の種類によって決定されます。

MDSの発症機序：病態生理

MDSの発症は、遺伝子変異を獲得した細胞クローンの成長と拡散によって駆動される過程です。これらの「ドライバー変異」と呼ばれる変異は、異常細胞に正常細胞に対する生存・成長優位性を与えます。この過程は4段階に分けられます。

第1段階：初期クローン成長。単一の造血幹細胞に開始ドライバー変異が発生します。これにより、変異幹細胞と異常造血前駆細胞の局所クローンが生成されます。

第2段階：CHIP（意義不明のクローン性造血）。変異幹細胞が血液中を移動し、骨髄の異なる領域に定着してさらなる局所クローンを形成します。これらの変異細胞が全骨髄細胞の少なくとも4%（変異アレル頻度2%に相当）を占める状態がCHIPと定義されます。CHIP患者の大多数はエピジェネティック制御遺伝子（DNMT3A、TET2、またはASXL1）の変異を有し、数年間安定した状態が持続し得ます。

第3段階：MDSまたはCCUS。クローン性造血がさらに拡大し、骨髄で優位になります。これはしばしば追加の体細胞変異と関連し、臨床疾患が出現する時点では患者あたり中央値2～3個の変異を有します。この段階はMDSまたはCCUSの診断基準を満たします。

第4段階：二次性AML。さらなる変異の獲得により、正常に成熟できない細胞のサブクローンの選択が起こります。これらの未熟芽球の割合が20%以上に増加すると、二次性急性骨髄性白血病（AML）への診断変更となります。

MDSのパラドックスは、起始変異が幹細胞には増殖優位性を与える一方、より成熟した前駆細胞には不利に働き、早期細胞死を引き起こして血球減少を来す点にあります。

MDSにおける主要なドライバー遺伝子変異

研究により、MDS発症を駆動し得る複数の遺伝子群が同定されています。これらの遺伝子はRNAスプライシング、DNAメチル化、ヒストン修飾、転写調節、DNA修復、細胞シグナリング、コヘシン複合体などの重要な細胞過程に関与しています。

少なくとも10%のMDS患者で変異が認められる遺伝子は6つのみです：

• SF3B1
• TET2
• SRSF2
• ASXL1
• DNMT3A
• RUNX1

その他多くの遺伝子はより低頻度で変異します。これらの変異の大多数は特定のタイプ（CpGジヌクレオチドにおけるC-to-T転換）であり、加齢過程に関連するものであることが示唆されます。スプライソソーム遺伝子（SF3B1、SRSF2、U2AF1など）の変異は通常、クローンを優位に導く早期イベントです。DNAメチル化およびヒストン修飾遺伝子の変異もクローン優位性を駆動し、その他の変異は疾患の進展に寄与します。

特定のMDSサブタイプの病態生理

異なる遺伝子変異は、それぞれ独自の特徴と患者への示唆を有する異なるMDSサブタイプを引き起こします。

5q単独欠失を伴うMDS
このサブタイプは染色体5長腕の欠失によって開始されます。この欠失はハプロ不全と呼ばれる状態を引き起こし、複数の遺伝子の機能コピーが2つではなく1つしか存在しなくなります。この遺伝物質の不足が細胞のクローン性拡大、大球性貧血（大型赤血球）、さらにはレナリドミドがこれらの患者に有効な理由さえ説明します。具体的には、CSNK1A1遺伝子のコピーが1つしかないことで、異常細胞が正常細胞よりもレナリドミドに対して感受性が高くなります。

SF3B1変異MDS
このサブタイプは骨髄における環状鉄芽球の存在、無効造血、および大球性貧血を特徴とします。一般に予後は比較的良好ですが、多くの患者が輸血依存状態になります。SF3B1変異はRNAスプライシングの誤りを引き起こし、異常な遺伝子転写産物の産生を来し、これらはしばしば分解されます。正常タンパク質産生の減少は複数の遺伝子に影響し、疾患の特徴を引き起こします。

SRSF2またはU2AF1変異を伴うMDS
SRSF2またはU2AF1遺伝子変異を伴うMDSは、しばしば不良な臨床転帰と関連します。これらの変異はSF3B1とは異なるスプライシング誤りを引き起こし、主にエクソン使用の変化を来します。これらはほとんど常に他の変異と併存します。例えば、SRSF2（P95H）とIDH2（R140Q）の共変異は、RNAスプライシングとエピジェネティック制御の両方における協調的変化を通じてがんを駆動します。

白血病への進展（白血病化）

MDSから急性骨髄性白血病（AML）への進化は、クローン選択の過程です。この転換を駆動する変異は、MDS初診時点ですでに存在している可能性がありますが、通常は治療などの何らかの選択圧下で後期に拡大します。

転換パターンは様々です。例えば、SF3B1変異を有するMDSはしばしば長期の慢性期を経て、AMLに進展するのは少数例であり、通常はRUNX1やEZH2などの遺伝子への追加変異獲得を通じて進展します。対照的に、SRSF2、U2AF1、RUNX1、STAG2、またはIDH2の変異組み合わせを有するMDS症例は、しばしば高芽球数で発症し、漸次的にAMLへ進展します。これは両疾患間の明確な連続性を示し、20%芽球閾値が主要な鑑別点となります。

遺伝性（生殖細胞系列）素因

MDSは主に高齢者の散発性疾患ですが、一部の患者が骨髄性腫瘍発症の遺伝性素因を有するという証拠が増えています。これは50歳未満の患者でより頻繁に（ただし排他的ではなく）観察されます。これは特定症例における家族歴と遺伝カウンセリングの重要性を強調します。

患者への意義：臨床的含意

この詳細な科学的理解は、患者ケアに直接的かつ有意義な示唆を与えます。

精密診断：遺伝子検査を組み込んだ現代のWHO分類は、かつてないほど精密な診断を可能にします。ご自身のMDSの特定の遺伝子構成を知ることで、医師は疾患を正確に分類し、その挙動を予測できます。

予後層別化：IPSS-Rスコアリングシステムなどのツールは、現在遺伝子情報によって強化され、患者の予後推定に役立ちます。これには疾患の急性骨髄性白血病（AML）への進展リスクと全生存期間の予測が含まれます。この情報は疾患の治療強度を決定する上で極めて重要です。

治療方針の決定：遺伝子情報は治療を直接的に導くことができます。最も明確な例は、5番染色体長腕欠失単独異常（del(5q)）を有する骨髄異形成症候群（MDS）患者であり、しばしばレナリドミド薬剤に極めて良好に反応します。TP53などの他の遺伝子変異が治療反応性の低下と関連することを理解することは、患者の期待を適切に管理し、臨床試験や造血幹細胞移植などのより積極的治療への選択を導くのに役立ちます。

経過観察と早期介入：CHIP（意義不明のクローン性造血）やCCUS（意義不明のクローン性血球減少症）などの状態から本格的なMDSへの段階的進展を理解することは、高リスク患者の経過観察と、進展を防ぐための早期介入の可能性を開きます。

新規治療法の開発：MDSを引き起こす特定の遺伝子異常を同定することにより、研究者はそれらの特定の異常を修正または相殺するように設計された標的治療を開発でき、将来的により効果的で毒性の少ない治療法につながります。

限界の理解

本総説は包括的な概要を提供しますが、その文脈を理解することが重要です。総説論文として、既存の知見を統合していますが、新規の臨床試験データを提示するものではありません。MDSの遺伝学の分野は急速に進化しており、新たな遺伝子や相互作用が依然として発見されており、それらの完全な臨床的意義がすべての患者で常に明確であるわけではありません。さらに、遺伝子相互作用の複雑さは、個人の疾患経過を正確に予測することが依然として困難であることを意味します。最後に、記載されている高度な遺伝子検査へのアクセスは、一部の治療施設では限られている可能性があります。

情報源

原論文タイトル： Myelodysplastic Syndromes
著者： Mario Cazzola, M.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine (2020年10月1日;383:1358-74)
DOI： 10.1056/NEJMra1904794

この患者向け記事は、主要医学雑誌の査読付き研究に基づいています。患者が自身の病態を理解するための教育目的であり、個人的な医療アドバイスについては医療専門家と相談する必要があります。