パーキンソン病の理解：包括的患者ガイド

目次

• 疫学：パーキンソン病の発症リスク
• パーキンソン病とは何か
• 原因と危険因子
• 病態進行と症状
• 治療アプローチ
• 運動症状に対する薬物療法
• 非運動症状の管理
• 外科的選択肢：脳深部刺激療法
• 患者のための重要なポイント
• 情報源

疫学：パーキンソン病の発症リスク

パーキンソン病の発生率と有病率は年齢とともに著しく上昇します。研究によると、男性は女性に比べて約2倍の発症リスクがあります。45歳以上の10万人あたり47～77例の発生率が、65歳以上では10万人あたり108～212例に急増します。

白人では黒人やアジア人よりも一般に発生率が高いとされています。しかし、剖検研究では黒人と白人でレビー小体（パーキンソン病に特徴的な異常タンパク質凝集体）の出現頻度に差がなく、生物学的差異ではなく診断の偏りが示唆されます。45歳以上の全体有病率は約10万人あたり572例です。

パーキンソン病は健康に深刻な影響を与え、年齢・性別調整後の死亡率は一般人口より約60%高いと推定されています。米国における経済的負担は、2017年の520億ドルから2037年には790億ドルに増加すると予測され、医療システムと家族への影響の拡大を反映しています。

パーキンソン病とは何か

2世紀にわたり、パーキンソン病は動作緩慢（運動の遅さ）を特徴とし、安静時振戦、筋強剛、姿勢反射障害を伴う運動症候群に基づき臨床診断されてきました。これらの症状は主に、運動を制御する黒質線条体系のドパミン機能障害に起因します。

しかし現在、パーキンソン病は運動障害をはるかに超える多系統神経疾患と認識されています。非運動症状には以下が含まれます：

• 睡眠障害、特に夢の内容を身体で行動化するレム睡眠行動障害
• 認知機能障害、および多くの患者で最終的に認知症
• 抑うつや不安を含む気分変動
• 自律神経機能障害による便秘、排尿障害、起立性低血圧（立ち上がった際の血圧低下）
• 嗅覚低下（嗅覚の減退）や疼痛を含む感覚症状

これらの非運動症状は、運動症状の発現より何年も先行することが多く、疾患の前駆期（早期運動前段階）を示唆します。国際パーキンソン病・運動障害学会は、この前駆期を同定するための臨床診断基準と研究基準を確立しています。

剖検では、臨床診断されたパーキンソン病症例の最大90%で、誤って折り畳まれたα-シヌクレインタンパク質（レビー小体およびレビー神経突起と呼ばれる）の神経細胞内蓄積が認められます。この病理変化は、脳幹核、末梢自律神経系、辺縁系および皮質領域など特定の脳領域を選択的に侵します。ドパミン産生黒質神経細胞の喪失も別の特徴的な所見です。

原因と危険因子

パーキンソン病は、遺伝的要因と非遺伝的要因の両方を含む多因子により発症します。大きな影響力を持つ遺伝子変異は、全パーキンソン病症例の約20%で同定されています。これらには以下が含まれます：

不完全浸透の常染色体優性パーキンソン病には以下の変異が含まれます： LRRK2（全症例の1-2%、家族性症例の最大40%に存在） GBA1（グルコセレブロシダーゼをコードし、症例の5-15%に存在、アシュケナジ系ユダヤ人または北アフリカ系集団で最多） VPS35およびSNCA（症例の1%未満に存在）

潜性遺伝するパーキンソン病変異にはPRKN、PINK1、DJ1が含まれ、若年発症例の大部分を占めます。これらの潜性変異は、典型的なパーキンソン病より非運動症状が少なく、ジストニアが顕著な傾向があります。

強い遺伝的リスク因子のない人では、遺伝率は20-30%と推定され、環境要因の大きな寄与が示唆されます。主な環境的危険因子には以下が含まれます：

• 居住地または職業的な農薬（パラコート、ロテノン、2,4-ジクロロフェノキシ酢酸、有機塩素系、有機リン系）または塩素化溶媒（トリクロロエチレン、パークロロエチレン）への曝露 - 40%以上のリスク増加と関連
• 乳製品の高摂取はリスク増加と関連、ヘプタクロールなどの農薬の牛乳中への生物濃縮が原因の可能性
• 軽度から中等度の頭部外傷は、数十年後のリスク31%から400%超の増加と関連
• 金属曝露、2型糖尿病、特定の炎症性疾患、感染症との関連は一貫性に欠ける

パーキンソン病リスクを低下させると考えられる保護因子には、喫煙、カフェイン摂取、身体活動量の増加があります。大多数の研究者は、単一因子ではなく、遺伝的素因と環境曝露の組み合わせが個人のリスクを決定すると考えています。

病態進行と症状

パーキンソン病は通常、しばしば非対称性（体の片側がより強く侵される）の運動症状で始まります。患者は最初に運動緩慢と振戦を経験し、最終的に両側性の動作緩慢、筋強剛、振戦、歩行および平衡障害へ進行します。

進行の時間経過は個人間で大きく異なります。最終的にこれらの症状は、運動機能と認知機能の低下、転倒、骨折の複合的な影響から、機能障害と自立性の喪失を引き起こします。

非運動症状はしばしば運動問題より数十年先行します。これらには以下が含まれます：

• 嗅覚低下（嗅覚の減退）
• 便秘、排尿問題、起立性低血圧を含む自律神経機能障害
• 夢の内容を行動化するレム睡眠行動障害
• 視空間機能や実行機能障害などの認知変化

軽度認知障害またはパーキンソン病認知症に関連する認知機能低下は、患者の約10%で年間発生します。臨床診断されたパーキンソン病症例の約38%、レビー小体型認知症症例の約89%がアルツハイマー病関連病理特徴も有し、これらの神経変性疾患間の頻繁な重複を示しています。

治療アプローチ

定期的な運動、健康的な食事、質の高い睡眠、有害曝露の回避は、どの病期におけるパーキンソン病管理の基礎を提供し、死亡率低下と関連しています。残念ながら、約40年にわたる臨床試験にもかかわらず、パーキンソン病の進行を遅らせることが確実に示された薬物療法は現在ありません。

研究者は、運動症状発現前、または疾患のバイオマーカー所見のみが存在する段階での介入が、神経保護の可能性を高め得ると考えています。現在の研究は、GBA1またはLRRK2変異を有する遺伝的に定義されたサブ集団を標的とした治療法、およびグルカゴン様ペプチド受容体作動薬の調査を探求しています。

症状管理は個別化する必要があります。パーキンソン病は各人で異なる様相で発現し進展するためです。神経内科医、精神保健専門家、脳神経外科医、理学療法士、作業療法士、言語聴覚士を含む多職種アプローチが理想的です。患者、家族成員、介護者のニーズは、終末期ケア計画を含め定期的に再評価し、重症例ではホスピスケアへの紹介が必要です。

運動症状に対する薬物療法

レボドパの経口製剤は運動症状に対する主たる治療法であり続けていますが、一部の患者では動作緩慢や筋強剛より振戦への反応が低い場合があります。レボドパに反応しない場合、診断の再検討が必要かもしれません。

レボドパ投与後の効果持続時間（「オン」時間と呼ばれる）は通常数時間続きますが、平均4年後に短縮し始めます。これにより、「オン」時間が症状効果の減弱した期間（「オフ」時間）と交互に現れる運動変動が生じます。これらの変動に対処する戦略には以下が含まれます：

• 総投与量または投与頻度の増加
• 徐放製剤への切り替え
• カテコール-O-メチル転移酵素（COMT）阻害薬またはモノアミン酸化酵素B（MAO-B）阻害薬の追加
• アマンタジンやイストラデフィリンなどの非ドパミン作動性薬剤の使用

レボドパの一般的な副作用には、ジスキネジア（不随意運動）、幻覚、行動問題、起立性低血圧、悪心が含まれます。ドパミン作動薬は、悪心、眠気、睡眠発作、衝動制御障害、末梢性浮腫などの好ましくない副作用プロファイルのため、現在では使用頻度が低くなっています。

重度または頻回の「オフ」エピソードには、オンデマンド戦略として皮下注射または舌下投与のアポモルフィン、吸入レボドパが用いられます。進行例では、空腸内ポンプによる持続的腸管投与または皮下投与システムの使用があります。

非運動症状の管理

非運動症状は疾患負荷に大きく寄与しますが、エビデンスに基づく治療ガイドラインは限られています。パーキンソン病関連認知症は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬またはメマンチンに中等度反応する可能性があり、エビデンスに基づくレビューではリバスチグミンのみが臨床的有用性に分類されています。

抑うつと不安は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、またはより稀にドパミン作動薬で治療可能で、薬物相互作用に注意が必要です。自律神経症状の管理は主要な未充足ニーズであり、特定症状に対して様々なアプローチが用いられます：

• 流涎：舌下アトロピン滴下または唾液腺ボツリヌス毒素注射で管理
• 便秘：食事繊維増量、便軟化剤、または下剤で管理
• 睡眠障害：認知行動療法、メラトニン、または低用量クロナゼパムが有効な可能性

外科的選択肢：脳深部刺激療法

脳深部刺激療法（DBS）は、視床下核または淡蒼球のいずれかの脳領域への細いリードの頭蓋内留置を含みます。これらのリードは鎖骨下領域の皮下に留置された神経刺激装置に接続され、時間の経過とともに個々の症状を標的とするように調整可能な電気刺激を送ります。

DBSは生活の質を改善し運動変動を軽減し、1日あたり平均3-4時間の「オン」時間増加を提供します。DBSの適応患者は通常、薬物療法で十分に制御されない運動変動を有します。手技、患者選択、継続的なデバイス管理は、通常、運動障害に専門知識を有する特殊施設で行われます。

患者のための重要なポイント

パーキンソン病は、運動機能以上に多岐にわたる影響を及ぼす複雑な神経疾患である。非運動症状が運動障害より数年先行して現れることを理解すれば、早期診断と介入が可能となる。現時点では疾患の進行を遅らせる治療法はないが、症状を効果的に管理し生活の質を改善する多くの戦略が存在する。

患者は多職種チームと連携し、運動症状と非運動症状の両方に対処する個別化治療計画を策定すべきである。特定の遺伝子サブタイプを標的とする研究を含む新たな知見を把握することは、将来的により個別化された治療アプローチの機会をもたらす可能性がある。

最も重要なのは、定期的な運動、健康的な食事、良好な睡眠習慣の維持、および既知の危険因子の回避を継続することで、症状の管理と疾患経過中の転帰改善に寄与し得る点である。

出典情報

原論文: 「パーキンソン病」Caroline M. Tanner, M.D., Ph.D. および Jill L. Ostrem, M.D. 著

掲載誌: The New England Journal of Medicine, 2024;391:442-52

DOI: 10.1056/NEJMra2401857

この患者向け記事は、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のパーキンソン病専門家による査読済み研究に基づく。原著科学レビューの事実内容、統計データ、臨床的推奨事項をすべて保持しつつ、包括的に翻訳されている。