本総説では、褐色細胞腫と傍神経節腫が稀な腫瘍であり、重篤な高血圧を引き起こす一方、他の疾患との鑑別が難しい場合があることを解説する。これらの腫瘍の年間発生率は10万人あたり約0.6例とされ、専門的な診断検査、慎重な手術計画、および遺伝的評価を要する。これは症例の最大40%が遺伝性変異に関連するためである。治療は術前薬物療法を伴う外科的切除が中心となり、再発や新規腫瘍発生のリスクがあるため、長期にわたる経過観察が不可欠である。
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褐色細胞腫と傍神経節腫の理解：診断と治療に関する患者向けガイド
目次
はじめに：まれだが重要な腫瘍
褐色細胞腫と傍神経節腫は、医学的に興味深く、診療上の課題となるまれな腫瘍です。これらの腫瘍はカテコールアミン（アドレナリンなどのストレスホルモン）を過剰に分泌し、30種類以上の疾患に似た症状を引き起こすことがあります。未診断のまま放置されると生命を脅かすため、早期発見が患者の安全に不可欠です。
診断には、複雑な生化学的検査と腫瘍の位置を特定するための専門的な画像検査が必要です。外科的切除が主な治療法ですが、手術前には慎重な薬物療法管理が求められ、手術方法の選択は腫瘍の特徴によって異なります。近年の遺伝子研究の進歩により、個々の症例の管理はさらに複雑化しています。
歴史的背景と用語
褐色細胞腫の最初の詳細な報告は、19世紀後半のドイツ人病理学者マックス・ショッテリウスによるものです。1886年、パニック発作、頻脈、発汗過多を経験した18歳女性の死亡例を記録しました。後の研究でこの患者が多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）であったことが判明し、この遺伝性症候群の最初の記録例となりました。
「褐色細胞腫」という用語は1912年にドイツ人病理学者ルートヴィヒ・ピックによって命名されました。2017年の世界保健機関（WHO）分類によれば、褐色細胞腫は副腎に発生する腫瘍、傍神経節腫は副腎外に発生する腫瘍と定義されます。これらの腫瘍は顕微鏡所見のみでは区別がつかず、発生部位によって分類が決まります。
顕微鏡下では、これらの腫瘍は「ツェルバレン」と呼ばれる特徴的な構造を示します。これは、支持組織と特殊な支持細胞を伴った細胞の集団から構成されます。特殊染色では、主細胞がクロモグラニンで、支持細胞がS100蛋白で染色されます。
症状と診断
これらの腫瘍は年間10万人あたり約0.6人に発生します。典型的な症状には頭痛、動悸（頻脈）、発汗過多があります。しかし、多くの患者は不安やパニック発作を経験し、これらは一般にもよく見られる症状であるため、診断が難しい場合があります。
画像診断の普及に伴い、他の疾患の検査中に副腎腫瘤が偶然発見されるケースが増えています。また、無症状の症例も、家族歴の評価や遺伝子検査を通じて特定されることが多くなっています。
診断には、過剰なカテコールアミン産生の生化学的証明と腫瘍の位置の特定の両方が必要です。血漿分画メタネフリン（アドレナリンホルモンの代謝産物）の測定は、15の研究で97%の感度と93%の特異度を示しています。分画カテコールアミンの直接測定は感度が低いものの、明らかに高値（正常上限の2倍以上）の場合には診断的意義があります。
偽陽性の原因となる要因には以下があります：
- 三環系抗うつ薬、抗精神病薬、SSRI、SNRI、レボドパなどの薬物
- 急性疾患や身体的ストレス
- カテコールアミン濃度を一時的に上昇させる特定の臨床状態
正確な検査のため、医師はホルモン濃度評価の少なくとも2週間前から三環系抗うつ薬などの向精神薬を減量・中止することを推奨しています。
画像診断アプローチ
画像診断は、以下の3つの臨床シナリオに基づいて選択されます：
シナリオ1： 症状があり、メタネフリンまたはカテコールアミンが著明に上昇している患者には、腹部造影CTまたはMRIを行います。腹部画像で異常がない場合、頭蓋底、頸部、胸部、骨盤のMRIを追加することがあります。
シナリオ2： 非造影CTで10ハンスフィールド単位を超える副腎または後腹膜腫瘤が偶然見つかった場合、生化学的検査を行います。濃度が明らかに上昇している場合、造影CTまたはMRIを施行します。10cmを超える腫瘤や副腎外腫瘤では、他の腫瘍や転移の有無を調べるため追加の画像検査が必要となることがあります。
シナリオ3： 疾患原因変異の保因者と判明した患者には、遺伝子変異の種類に応じた特定のモニタリングプロトコルが必要です。
機能的画像検査は腫瘍の位置特定に特に有用です：
- 123I-MIBGシンチグラフィ（特殊な核医学検査）
- 68Ga-DOTATATE-PET-CT（高度なPETとCTの複合検査）
- 18F-L-DOPA-PET-CT（別の機能的・解剖学的複合画像検査）
頭頸部傍神経節腫は通常、無痛性で緩やかに増大する腫瘤として現れ、頸動脈小体腫瘍や迷走神経傍神経節腫として認められます。中耳腔に及ぶ場合は伝音難聴や拍動性耳鳴（心拍と同期する耳鳴り）を引き起こすことがあります。進行例では脳神経障害を伴う場合もあります。カテコールアミンの過剰分泌はこれらの部位ではまれです。
治療選択肢と外科的アプローチ
外科的切除が治療の中心です。大部分は生化学的所見とCTまたはMRIに基づいて切除されます。重要な検討事項は手術時期と手術方法の選択です。
従来の術前管理には、血圧コントロールと手術中の危険な血圧上昇を防ぐためのα・β遮断薬の併用が含まれます。具体的には：
- α遮断薬：フェノキシベンザミン（10mg 1日2回から開始、最大30mg 1日3回）またはドキサゾシン（1mg 1日1回から開始、最大10mg 1日2回）
- 高ナトリウム食（1日約5000mg）と十分な水分摂取（1日約2.5リットル）
- β遮断薬：徐放性メトプロロール（25mg 1日1回から開始、最大100mg 1日2回）は、有効なα遮断後に心拍数コントロールのために追加
しかし、2017年の276例（遮断群110例、非遮断群166例）を対象とした前向き研究では、最大術中収縮期血圧、高血圧エピソード、主要合併症に両群間で有意差は認められませんでした。これを受け、選択された症例では術前遮断なしでの手術の可能性が議論されていますが、コンセンサスはなく、現在のガイドラインでは全患者に遮断を推奨しています。
手術技術は大きく進歩しています。1996年までは開腹による副腎全摘出が標準でしたが、現在では経腹的または後腹膜的な内視鏡手術が標準となり、手術時間の短縮、合併症の減少、入院期間の短縮が図られています。5cmまでの腫瘍は内視鏡的に安全に切除できますが、より大きな腫瘍では個別の判断が必要です。
両側副腎褐色細胞腫の場合、1999年に導入された皮質温存手術により、患者は生涯のホルモン補充療法を回避できる可能性があります。副腎の約3分の1が正常なホルモン産生に十分です。異常部位（骨盤内、胸腔内）の腫瘍も、多くの場合低侵襲手術で切除できます。
頭頸部傍神経節腫には、手術、定位放射線治療、外部照射、または経過観察を含む個別化された治療方針が必要です。外科的切除は唯一の根治的可能性を提供しますが、進行例では術後に脳神経障害を来すことが多いです。
遺伝的要因と遺伝性症候群
遺伝学研究により、1993年のRET原癌遺伝子同定以来、少なくとも19の感受性遺伝子が同定されています。患者の約40%が既知の感受性遺伝子に病的変異を有します。研究では10の臨床的に重要な症候群が詳細に記述されています：
MEN2（多発性内分泌腫瘍症2型）： RET遺伝子変異により発症します。最大50%の患者が褐色細胞腫を、ほぼ全例が甲状腺髄様癌を発症し、MEN2A（MEN2Bを除く）患者の20%が副甲状腺機能亢進症を発症します。
フォン・ヒッペル・リンドウ病： VHL遺伝子変異により発症します。褐色細胞腫に加え、網膜血管腫、中枢神経系血管芽腫、腎細胞癌、膵腫瘍など多様な腫瘍を生じます。
神経線維腫症1型： NF1変異により発症します。神経線維腫、カフェオレ斑に加え、褐色細胞腫などの腫瘍を生じることがあります。
傍神経節腫症候群1-5： SDHD（症候群1）、SDHAF2（症候群2）、SDHC（症候群3）、SDHB（症候群4）、SDHA（症候群5）遺伝子の変異により発症します。遺伝形式と腫瘍リスクが異なります。
遺伝性褐色細胞腫症候群： TMEM127およびMAX遺伝子変異により発症し、主に副腎腫瘍を生じます。
その他、EGLN1、EGLN2、KIF1B、IDH1、HIF2A、MDH2、FH、SLC25A11、DNMT3Aなどの遺伝子も関連が報告されていますが、臨床的意義はさらに検討が必要です。
長期管理と経過観察
長期管理は遺伝的状態と治療歴によって大きく異なります。研究では以下のモニタリングが推奨されています：
外科的切除を受けた患者では、術後にメタネフリン濃度を測定し、その後年1回測定すべきです。皮質温存手術を受けた患者では、コシントロピン刺激試験による副腎機能の評価が必要です。
変異保因者には個別の経過観察が必要です：
- RET変異保因者： 年1回のメタネフリン、血清カルシトニン、カルシウムの測定
- VHL変異保因者： 年1回のメタネフリン、脳・脊髄・腹部MRI、眼底検査
- SDH変異保因者： 関与遺伝子に応じたプロトコル（通常は年1回のメタネフリンと定期的なMRIまたはPET-CT）
- MAX/TMEM127変異保因者： 年1回のメタネフリンと3年毎の腹部MRI
- 神経線維腫症1型： 高血圧や症状出現時のメタネフリン検査
転移性疾患の患者でも長期生存が可能で、薬物療法で症状をコントロールしながら腫瘍と共存できる場合があります。
研究の限界
本総説は、これらの腫瘍に関する現在の知見にはいくつかの限界があることを認めています。疾患の希少性のため、研究の大半は少数例を対象としており、大規模無作為化試験の実施が困難です。
術前アドレナリン遮断療法については合意が得られておらず、異なるアプローチの転帰を比較するさらなる研究が必要です。手術手技は進化を続けており、大きな腫瘍（5cm超）に対する最適な方法は依然として議論の余地があり、外科医の経験に依存する面があります。
遺伝的理解は拡大しており、新たに同定された遺伝子の臨床的意義についてはさらなる検討が必要です。転移性疾患に対する非外科的治療の長期的転帰についても、最適な治療プロトコル確立のため追加研究が求められます。
患者への推奨事項
本研究に基づき、これらの腫瘍の患者またはリスクを有する患者は以下の点を考慮すべきです：
- 専門医療の受診： これらの希少腫瘍は、複雑さを理解した内分泌科医、内分泌外科医、遺伝カウンセラーによる治療が必要です
- 徹底的な診断検査の実施： 適切な診断には生化学的検査と画像検査の両方が不可欠です
- 遺伝カウンセリングと検査の考慮： 症例の40%が遺伝性であるため、遺伝的評価は治療方針と家族のスクリーニングに有用です
- 術前準備オプションの議論： 手術前のアドレナリン遮断療法の利点とリスクについて医療チームと相談してください
- 長期的モニタリングの継続： 再発リスクがあるため、定期的な生化学的検査と画像検査による経過観察が重要です
- 家族成員への情報提供： 遺伝的変異が判明した場合、血縁者もスクリーニングの利益を得られる可能性があります
- 症状の迅速な報告： 頭痛、動悸、発汗、高血圧発作などの症状は速やかに医療チームに報告してください
出典情報
原論文タイトル： Pheochromocytoma and Paraganglioma
著者： Hartmut P.H. Neumann, M.D., William F. Young, Jr., M.D., and Charis Eng, M.D., Ph.D.
掲載誌： The New England Journal of Medicine, 2019年8月8日, Volume 381, Pages 552-565
DOI： 10.1056/NEJMra1806651
この患者向け記事はThe New England Journal of Medicineの査読付き研究に基づき、これらの希少腫瘍に関する複雑な医学情報を患者が理解するのを助けるために作成されました。