乳がん治療の効果と耐性を予測する血液検査の活用

目次

• はじめに：治療耐性という課題
• 精密医療と乳がん治療
• CDK4/6阻害薬の作用と耐性のメカニズム
• リキッドバイオプシー：組織生検に代わる低侵襲アプローチ
• 治療反応を予測する血液中の遺伝子バイオマーカー
• 将来展望：リキッドバイオプシーとエピジェネティックバイオマーカー
• 結論と臨床的意義
• 情報源

はじめに：治療耐性という課題

乳がんは世界中の女性で最も多く診断されるがんで、約70%の症例がエストロゲン受容体陽性（ER陽性）かつHER2陰性です。検診の普及により早期発見が増えていますが、患者は生涯にわたって転移や再発のリスクに直面しています。転移した乳がんは、治療法があるものの、一般的に根治が難しくなります。

過去10年間で、CDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用により、ER陽性/HER2陰性の転移性乳がん治療は大きく進歩しました。アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブの3剤は、主要な臨床試験で顕著な効果を示し、奏功率、無増悪生存期間、生活の質、全生存期間を改善しています。

しかし、治療耐性は依然として大きな課題です。一部の患者は生来の耐性を示し、治療開始後6ヶ月以内に病気が進行します。初期に効果があった患者でも、時間の経過とともに耐性が獲得され、一次転移治療の中央無増悪生存期間は23.8～28.2ヶ月にとどまります。

この差し迫った臨床的問題は、CDK4/6阻害薬の恩恵を受ける患者を予測し、早期に耐性を検出できるバイオマーカーの緊急な必要性を浮き彫りにしています。研究者は組織ベースのバイオマーカーを広く調査してきましたが、臨床で利用できる予測因子は基本的な乳がんサブタイプ（ER陽性/HER2陰性）だけです。腫瘍の不均一性や、内分泌療法耐性とCDK4/6阻害薬耐性の区別の難しさが、バイオマーカーの発見を複雑にしています。

精密医療と乳がん治療

精密医療は、患者のがんから得られる分子情報を使って治療アプローチを最適化し個別化します。この戦略により、臨床医は健康な細胞への副作用を最小限に抑えつつ、最も効果的な治療法を選択できます。分子バイオマーカーは主に2つに分類されます：治療に関わらず病気の経過を予測する「予後的バイオマーカー」と、特定の治療への反応を示す「予測的バイオマーカー」です。

現在の乳がん治療は、バイオマーカー主導の精密医療の好例です：

• OncotypeDx：ER陽性早期乳がんを対象とした21遺伝子検査で、化学療法なしでの再発リスクを示すスコアを算出
• MammaPrint：70遺伝子を用いて再発リスクで患者を分類するマイクロアレイ検査
• HER2ステータス：トラスツズマブなどのHER2標的薬の効果を判定
• ホルモン受容体ステータス：内分泌療法が効きやすい腫瘍を同定

内分泌療法への耐性は、ESR1の変異、CDK活性の亢進、PI3KやRASなどのシグナル伝達経路の活性化、またはp16、p21、p27などのCDK阻害タンパク質の減少など、様々な機序で生じます。これらの耐性経路の多くはサイクリンD-CDK4/6軸に集約されるため、内分泌療法とCDK4/6阻害薬の併用がER陽性/HER2陰性転移性乳がんで成功している理由を説明できます。

CDK4/6阻害薬の作用と耐性のメカニズム

サイクリンD-CDK4/6-網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）経路は、細胞周期のG1期からS期への進行を調節します。正常な細胞では、Rbは非リン酸化状態でE2F転写因子に結合し、不活性化しています。増殖シグナルが生じると、細胞はG1期に入り、サイクリンDが発現。サイクリンDはCDK4/6に結合し、活性複合体を形成してRbをリン酸化します。

このリン酸化によりRbは構造変化し、E2F転写因子を遊離。遊離したE2FはS期への進入とその後の細胞周期を促進します。サイクリンD-CDK4/6複合体はFOXM1転写因子も活性化し、G2/M期への進行を助けます。ER陽性乳がんは、エストロゲンがサイクリンD1発現を促し、CDK4/6シグナリングを通じて細胞増殖を誘導するため、この経路に強く依存しています。

CDK4/6阻害薬は、CDK4/6のATPドメインに結合して作用し、G1期からS期への進行を止め、がん細胞の分裂を阻止します。しかし、耐性機序は完全には解明されておらず、実験室で同定された多くの機序の臨床的な重要性は未確認です。

既知の耐性機序には以下が含まれます：

• サイクリンD-CDK4/6経路構成分子の増幅
• p21やp27などのCDK4/6抑制タンパク質の減少
• G1/Sチェックポイントを回避するRB1、FAT1、またはPI3K/AKT/mTORやKRASなどのシグナル伝達経路の変異

これらの変化により、がん細胞はCDK4/6阻害薬治療中も分裂を続け、最終的に治療が失敗します。

リキッドバイオプシー：組織生検に代わる低侵襲アプローチ

リキッドバイオプシーは、がんに関する分子情報を得るための従来の組織生検に代わる有望な手法です。組織生検は侵襲的で、腫瘍の部位や患者の状態によっては実施が難しい場合がありますが、リキッドバイオプシーは容易にアクセスできる体液中の腫瘍由来物質を検出することでこれらの限界を克服できます。

多くの応用で、末梢血漿がリキッドバイオプシーの優先検体です。以前は血液脳関門のために脳腫瘍の検出が課題でしたが、新技術で感度が改善されています。他の体液（口腔がんなら唾液、膀胱がんなら尿、脳腫瘍なら脳脊髄液など）は、特定のがんにより有益な情報を提供できます。

リキッドバイオプシーでは以下の腫瘍構成要素を分析できます：

• 循環腫瘍細胞（CTCs）－血液中に存在する完全ながん細胞
• 細胞遊離DNA（cfDNA）－血液中を循環するDNA断片
• 細胞外小胞－細胞から放出される微小粒子
• 細胞遊離RNA－循環中のRNA分子

本総説は循環腫瘍DNA（ctDNA）に焦点を当てます。ctDNAは、がん細胞が死滅する際に血流中に放出される、腫瘍由来の遺伝的およびエピジェネティック情報を含みます。ctDNAは通常、全細胞遊離DNAのごく一部（時に0.01%未満）を占め、残りは血球や他の組織に由来します。

ctDNAレベルは、腫瘍の大きさ、病期、部位、治療状態、および腫瘍細胞がDNAを放出しやすさによって変動します。血流中に入ると、ctDNAは酵素分解、免疫細胞による取り込み、腎臓での濾過などにより、16分から2時間の半減期で急速に除去されます。この迅速なターンオーバーにより、ctDNAは患者の病状の「リアルタイム」スナップショットを提供できます。

リキッドバイオプシーによるctDNA分析は、CDK4/6阻害薬治療の複数の段階で有用です：

1. 予後予測－病気の転帰を予測
2. 治療個別化－CDK4/6阻害薬や追加薬剤を投与すべき患者の決定
3. 治療モニタリング－治療反応の追跡
4. 耐性検出－新たに出現する治療耐性の早期同定

臨床医は、ctDNAをポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で分析できます（単一遺伝子を調べる）。または、次世代シーケンシング（NGS）を用います（数十から数百の遺伝子を同時に解析）。ER陽性/HER2陰性進行乳がんに対して、therascreen PIK3CA RGQ PCRキットは既にPIK3CA変異を検出し、アルペリシブなどのPI3Kα阻害薬治療を指導します。NGSベースのリキッドバイオプシー検査は通常、PIK3CAに加え、ESR1やPTENなど内分泌療法耐性に関連する他の遺伝子を含みます。

治療反応を予測する血液中の遺伝子バイオマーカー

現在、CDK4/6阻害薬療法から最も恩恵を受ける患者を識別できる、臨床的に検証されたリキッドバイオプシーバイオマーカーは存在しません。研究は主に、ctDNA分析で検出される細胞周期調節遺伝子の変異と治療転帰との関係に焦点を当てています。

RB1変異：RbはCDK4/6の中心的な標的であるため、その不活化を引き起こすRB1の変化は耐性をもたらす可能性があります。PALOMA-3試験では、ベースラインctDNAで検出されたRB1喪失は、パルボシクリブとフルベストラント併用投与患者で、より不良な無増悪生存期間と関連しました。MONALEESA 2、3、7試験からのctDNA分析では、RB1変異のある患者はリボシクリブと内分泌療法併用による無増悪生存期間の有意な改善を経験しませんでした。追加研究では、CDK4/6阻害薬治療中に獲得された機能喪失型RB1変異が同定され、耐性機序として選択されたことが示唆されています。しかし、これらの変異の低い頻度（一研究で4.7%）は、他の耐性機序も重要である可能性を示しています。

ESR1変異：CDK4/6阻害薬反応のバイオマーカーとしてのESR1変異に関する結果は混在しています。PALOMA-3試験では、パルボシクリブ投与患者はESR1ステータスに関わらず同様に無増悪生存期間が改善しました（変異型対野生型：9.4対9.5ヶ月）。興味深いことに、一部の患者は両群で治療中にESR1 Y537S変異を獲得し、この変異を獲得しなかった患者より無増悪生存期間が改善しました（13.7対7.4ヶ月）。MONARCH-2試験では、アベマシクリブ投与患者はESR1ステータスに関わらず無増悪生存期間が改善しましたが、変異型腫瘍では数値的に高い中央無増悪生存期間を示しました（20.7対15.3ヶ月）。

PIK3CA変異：研究は一貫して、PIK3CAステータスがCDK4/6阻害薬への効果の差を予測しないことを示しています。PALOMA-3では、パルボシクリブ投与患者はPIK3CAステータスに関わらず同様に無増悪生存期間が改善しました（変異型対野生型：9.5対9.9ヶ月）。MONARCH-2試験でも同様の結果でしたが、プラセボ群のPIK3CA変異患者は野生型より不良な無増悪生存期間を示しました（5.7対12.3ヶ月）。いくつかの小規模研究はPIK3CA変異がより不良な転帰を予測する可能性を示唆しましたが、大規模試験はこれを確認していません。

FGFR異常：限られたエビデンスから、FGFR異常がCDK4/6阻害薬の反応に影響する可能性が示唆されています。MONALEESA-2試験では、FGFR1異常のある患者でリボシクリブ投与群の無増悪生存期間が短かった（10.61か月対24.84か月）ですが、サンプルサイズが小さく統計的有意差は得られませんでした。PALOMA-3試験では、FGFR1増幅のある患者では両治療群で無増悪生存期間が不良でしたが、獲得性FGFR2異常では治療群間で明らかな差は認められませんでした。

将来展望：リキッドバイオプシーとエピジェネティックバイオマーカー

遺伝子ベースのリキッドバイオプシーアプローチはCDK4/6阻害薬の反応を予測する明確なバイオマーカーの同定で限定的な進展しか得られていませんが、新たに登場したエピジェネティック手法は大きな可能性を示しています。エピジェネティクスとは、DNA塩基配列を変えずに遺伝子発現を調節する修飾（DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチンリモデリングなど）を指します。

ctDNAのエピジェネティックプロファイリングは、治療効果と耐性機序をより良く予測する新規バイオマーカーを明らかにする可能性があります。比較的安定した遺伝子変異とは異なり、エピジェネティック変化は治療圧や環境要因に動的に反応し、新たに出現する耐性のより敏感な指標を提供するかもしれません。

この分野の研究はまだ発展途上ですが、初期の研究ではctDNA中のエピジェネティックマーカーが以下をもたらす可能性が示唆されています：

• 遺伝子変化より早期に耐性を検出
• 複数の耐性機序について同時に知見を提供
• 治療圧下での腫瘍不均一性と進化に関する情報を提供
• エピジェネティック機序を標的とした併用療法の恩恵を受ける患者を同定

エピジェネティック技術が進歩し利用しやすくなるにつれ、CDK4/6阻害薬治療の個別化と乳がん患者の耐性管理でますます重要な役割を果たす可能性が高いです。

結論と臨床的意義

本総説は、乳がん患者におけるCDK4/6阻害薬の効果と耐性を予測するためのリキッドバイオプシーの現状と将来の可能性を強調しています。ctDNA分析への遺伝子的アプローチは臨床的に検証された予測バイオマーカーをまだ生み出していませんが、この分野はエピジェネティック手法の有望な進展とともに急速に進化し続けています。

患者にとって、この研究は簡単な血液検査が近い将来、腫瘍医が以下を行うのに役立つ可能性があることを意味します：

1. 治療開始前にCDK4/6阻害薬の恩恵を最も受ける患者を予測
2. 定期的な画像検査ではなく血液検査で治療反応をモニタリング
3. 出現する耐性を早期に検出し、適時の治療調整を可能に
4. 個々の耐性機序に基づいて併用療法を個別化

検討された研究は、特定の遺伝子変異（特にRB1）が耐性バイオマーカーとして有望であることを示していますが、その比較的低い発生頻度は、複数の機序が治療失敗に関与していることを示唆しています。この複雑さは、耐性経路の全スペクトルを捕捉する包括的アプローチの必要性を強調しています。

リキッドバイオプシー技術の感度、費用効果、臨床的なアクセシビリティが改善し続けるにつれ、これらは乳がん治療の不可欠な構成要素となる可能性が高いです。簡単な採血で繰り返し腫瘍生物学を評価する能力は、従来の組織生検を大幅に進歩させたもので、特に治療反応のモニタリングとリアルタイムでの耐性検出で重要です。

患者は、リキッドバイオプシー分析を含む臨床試験への参加が自身の状況に適しているかどうかを腫瘍医と議論すべきです。この急速に進化する分野は、治療決定と転帰に直接影響を与える可能性のある新たな知見を生み出し続けているためです。

情報源

原論文タイトル： Liquid biopsies to predict CDK4/6 inhibitor efficacy and resistance in breast cancer

著者： Sasha C. Main, David W. Cescon, Scott V. Bratman

掲載誌： Cancer Drug Resist 2022;5:727-48

DOI： 10.20517/cdr.2022.37

この患者向け記事は、査読付き研究に基づいており、複雑な科学情報を教育を受けた患者とその家族が理解できるようにすることを目的としています。原研究からの主要な知見、データポイント、臨床的意義をすべて保存しながら、専門用語をより理解しやすい言葉に翻訳しています。