血友病の先進的治療：延長半減期凝固因子から遺伝子治療まで

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• 現在の血友病治療基準
• 延長半減期凝固因子療法
• 非凝固因子血友病治療
• エミシズマブ（ヘムリブラ）の革新
• 遺伝子治療の進展と課題
• 血友病治療の将来方向性
• 完全な記録

現在の血友病治療基準

凝固因子補充療法は、血友病治療のゴールドスタンダードです。Pier Mannucci医師（医学博士）によれば、血友病Aには第VIII因子、血友病Bには第IX因子の静脈内投与が行われ、関節や筋肉への重篤な出血を防ぎます。ただし、これらの因子の半減期は比較的短く、第VIII因子で約12時間、第IX因子で約18時間です。

予防的治療では、保護的な因子レベルを維持するために頻回の静脈内投与が必要です。この治療計画は正常に近い生命予後を実現する一方、患者の生活の質に大きな影響を与えます。患者は定期的な自己静脈内注射を習得しなければなりません。Pier Mannucci医師（医学博士）は、この治療法は有効ではあるものの、患者に大きな生活負担を強いていると指摘します。

延長半減期凝固因子療法

延長半減期因子は、血友病ケアにおける画期的な進歩です。科学者は第VIII因子と第IX因子の分子を修飾し、循環時間を延長させることに成功しました。Pier Mannucci医師（医学博士）は、これにより投与頻度が劇的に減少したと説明します。血友病A患者では、毎日ではなく3～4日ごとの投与が可能になりました。

血友病B患者はさらに恩恵を受けており、隔日投与から週1回の投与へと移行でき、保護効果を維持しています。この進歩により治療負担が大幅に軽減され、生活の質が向上しました。Mannucci医師は、次世代の延長半減期製剤により、週1回甚至10日間隔での投与が実現するさらなる改善に期待を寄せています。

非凝固因子血友病治療

非凝固因子療法は、血友病治療のパラダイムシフトを象徴するものです。これらの薬剤は、従来の凝固因子補充とは異なる機序で作用します。Pier Mannucci医師（医学博士）によれば、自然抗凝固経路を標的とすることで止血バランスを再調整し、第VIII因子または第IX因子が欠乏した患者でもトロンビン形成を促進します。

現在、いくつかの非凝固因子治療が高度な開発段階にあります。フィツシランや組織因子経路阻害因子に対するモノクローナル抗体などが有望視されており、延長された投与間隔での皮下投与が可能になる見込みです。エミシズマブとは異なり、これらの新興療法は血友病AとBの両方に有益となる可能性があります。Pier Mannucci医師（医学博士）は、これらはまだ承認されていないものの、将来の治療の重要な方向性であると強調します。

エミシズマブ（ヘムリブラ）の革新

エミシズマブ（商品名ヘムリブラ）は、血友病A治療に革命をもたらしました。Pier Mannucci医師（医学博士）は、このモノクローナル抗体が第VIII因子そのものではないものの、その活性を模倣し、同等の止血保護を提供すると説明します。最大の利点は、静脈内投与ではなく皮下投与である点です。

投与計画も従来療法に比べて著しく便利で、週1回、2週間ごと、甚至4週間ごとの投与が可能です。この柔軟性により、頻回の静脈アクセスが不要となり、生活の質が劇的に改善されました。Pier Mannucci医師（医学博士）は、エミシズマブがすべての重症度の血友病Aに承認されている一方、第VIII因子欠乏経路に特異的に作用するため血友病Bには無効であると補足します。

遺伝子治療の進展と課題

遺伝子治療は、血友病の根治的な治療法として期待されています。Pier Mannucci医師（医学博士）によれば、この手法では修正遺伝子を肝細胞に送達するウイルスベクターが用いられ、導入された遺伝子が機能性凝固因子を内因的に産生します。遺伝子サイズが小さい第IX因子の治療が先行し、続いて第VIII因子の治療が開発されました。

しかし、広く利用可能となる前に解決すべき課題が残っています。現在のアプローチは成長期の肝臓が導入遺伝子を排除するため小児には適用できず、一部の患者では肝毒性（トランスアミナーゼ上昇）が発生します。また、第VIII因子産生は治療後数年で減少する傾向があり、ウイルスベクターに対する免疫応答により再治療が困難になる可能性もあります。Pier Mannucci医師（医学博士）は、高度な臨床試験が進んでいるものの、血友病に対する遺伝子治療製品はまだ承認されていないと強調します。

血友病治療の将来方向性

血友病治療は急速に進化を続けています。Pier Mannucci医師（医学博士）は、既存療法の改良と新規アプローチの並行した発展を予測します。延長半減期因子はさらに長い投与間隔を実現する見込みで、追加の非凝固因子治療も近く承認される可能性があります。

遺伝子治療の開発も継続中であり、ウイルスベクター以外の送達法も研究中です。例えば、DNAに組み込まれるレンチウイルスベクターは小児への適用が期待され、マイクロベシクル送達システムも実験段階にあります。Mannucci医師は、広範な採用の前には安全性と長期有効性のデータが不可欠であると警告し、Anton Titov医師（医学博士）との対談では、現在の優れた治療が新興療法の慎重な検討を可能にしている点が強調されました。

完全な記録

Anton Titov医師（医学博士）： 血友病AとBは重要な出血性疾患です。古典的治療には第VIII因子と第IX因子の補充が含まれ、関節や筋肉への出血を予防しますが、患者に重篤な障害をもたらす可能性があります。近年、モノクローナル抗体など凝固因子補充を必要としない新薬が開発されています。精密医療時代における現在の血友病治療の基準は何ですか？また、血友病AとBの新しい治療法にはどのようなものがありますか？

Pier Mannucci医師（医学博士）： 血友病治療の主力、あるいはゴールドスタンダードは、依然として欠乏した凝固第VIII因子または第IX因子の補充です。治療は品質、純度、有効性、安全性の点で継続的に進歩を遂げてきました。

これらの製品の血漿中半減期、特に第VIII因子と第IX因子は比較的短く、数時間単位です。第VIII因子の半減期は約12時間、第IX因子は約18時間です。そのため、出血を予防する因子レベルを維持する予防的治療（プロフィラキシス）には、頻回の静脈内投与が必要となります。

これは患者の生活の質に影響を与えます。自己注射を習得しポートを使用しても、隔日での注射は容易な生活とは言えません。

とはいえ、過去10年間の画期的な進歩以前から、血友病患者の生命予後は一般集団の同年齢の同性と同等となっていました。しかし、生活の質は理想的ではありませんでした。

頻回投与の問題に対処するため、いくつかのアプローチが取られ、2010年または2012年以降の過去10年間で進展しました。遺伝子治療の見通しも含め、研究は現在も進行中ですが、現時点では遺伝子治療は利用できません。

新しい治療への第一歩は、第VIII因子と第IX因子の分子を操作して半減期を延長することでした。これにより投与頻度が減少し、患者の生活の質が向上しました。

現在利用可能な製品では、毎日投与の代わりに3～4日ごとの投与が可能です。第VIII因子では3～4日ごと、第IX因子では週1回の投与が実現しています。これは重要な進歩です。さらなる進歩により、近い将来には週1回甚至10日ごとの投与も可能になるでしょう。

もちろん、静脈内投与は必要です。米国では劇的な進展があり、第VIII因子そのものではないがその活性を模倣するモノクローナル抗体が開発されました。止血保護の点では第VIII因子と同等で、大きな利点は週1回の皮下投与が可能なことです。場合によっては2週間ごと、甚至50日ごとの投与も可能で、これはエミシズマブ（ヘムリブラ）としてすべての重症度の血友病A患者に承認されています。血友病Bには適用されません。

ただし、血友病B患者はより長い半減期から始まるため状況は良好で、延長半減期薬剤により満足のいく治療が得られています。エミシズマブはこれらの患者の生活の質を大きく変え、皮下自己注射を可能にしました。これは静脈内投与よりはるかに容易です。

パイプラインには非凝固因子療法と呼ばれる他の薬剤もあります。これらは凝固因子補充ではなく、エミシズマブのように第VIII因子を模倣するものではありません。

これらの製品は開発中で、一般名フィツシランや組織因子経路阻害因子に対するモノクローナル抗体などがありますが、まだ臨床使用では承認されていません。

作用機序はエミシズマブとは異なり、自然発生の抗凝固因子（アンチトロンビンやプロテインC）を介して止血バランスを再調整します。これにより、第VIII因子または第IX因子が欠乏した患者でもトロンビン形成が促進されます。

これらの新しい非凝固因子製剤の利点は何でしょうか？まだ承認前で利用できないため、現時点では不明です。開発の最終段階にあり、今年中に承認される可能性があります。

利点としては、皮下投与が可能で、投与間隔がより長く（例：月1回）、血友病B患者にも適用可能な点が挙げられます。エミシズマブは第VIII因子特異的で血友病Bには無効ですが、これらの薬剤は最終凝固段階で作用するため血友病Bにも使用できます。また、他の稀な凝固異常症にも適用可能です。作用機序は自然抗凝固因子の不活化による止血バランスの再調整です。これは画期的な治療法ですが、まだ利用できません。エミシズマブも現時点では未承認です。

以上を踏まえ、特段の質問がなければ、新規治療について最後のポイントに移りたいと思います。血友病患者は過去10年間で優れた生活の質（QOL）を享受してきました。平均余命は一般男性と同等です。

しかし、患者のニーズや注射の頻度によりQOLに問題が生じることがあります。皮下注射は容易でも煩わしさは残るため、患者は根治を望んでいます。

私は患者に過去10年間の驚異的な進歩について話します。患者は進歩を認め、恩恵を受けています。私の長いキャリアの初期と比べても、過去数年間の進歩は素晴らしいものです。これらの治療法がなかった時代から血友病を診てきたからです。

しかし、患者は根治を望んでいます。彼らにとっての根治は遺伝子治療です。遺伝子治療は遺伝子欠損を修正し、ベクターを用いて修正遺伝子を体内に導入します。

現在、ベクターとして利用されているのはウイルスベクターのみです。第VIII因子または第IX因子を産生する遺伝子が標的で、これらは肝臓に到達し凝固因子の産生を刺激します。

実際、第IX因子と第VIII因子の両方の遺伝子治療は最終段階にあります。第IX因子は遺伝子が小さいため最初に試みられ、第VIII因子はより大きな遺伝子ですが問題は解決されました。

現在、両ケースでトランスジーンによる内因性の凝固因子産生が確認され、補充療法の必要性を回避できる証拠があります。多くの患者が予防的治療を中止しましたが、未解決の問題が残っています。

第一に、遺伝子治療が小児には適用できないことです。トランスジーンは肝臓に向かい、小児の肝臓は再生過程中で自身の細胞が優勢となるためトランスジーンが消失してしまいます。そのため、現在までの研究は成人で行われています。小児は根治を強く望んでいますが、現時点では解決策が見えません。

上述の理由から、血友病遺伝子治療製品はまだ承認されていません。実験段階であり、最終段階にあるということです。

言及した問題以外にも疑問点があります。小児への適用不能性に加え、トランスジーンが肝毒性（トランスアミナーゼ上昇）を引き起こす可能性があります。これは一部の肝細胞の壊死を意味し、懸念材料です。

また、第VIII因子遺伝子治療では数年後に産生が減少する傾向があります。理想的な生涯一度の投与は実現せず、繰り返し投与が必要になる可能性があります。

現時点でのベクターはウイルスであるため、抗体産生を引き起こし再治療を困難にします。この問題は解決されると確信していますが、現状では課題です。

強調したいのは、血友病遺伝子治療の開発が最終段階にあっても、規制当局（欧州医薬品庁や米国FDA）によって承認された製品は一つもないことです。実験的設定以外では利用できません。

Anton Titov 医師 (MD): 血友病遺伝子治療において、肝臓を標的としない全く異なる技術で、現在研究段階にあるものはありますか？

Pier Mannucci 医師 (MD): 例えば、マイクロベシクルを通じてトランスジーンを導入する試みがありますが、現時点では研究は2件のみです。現在進行中の研究のほとんどはアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターに基づいています。

レンチウイルスの使用も試みられています。これは改変されたウイルスで、利点はDNAに組み込まれる可能性があり小児にも適用できる見込みがあることです。欠点は、ゲノムへの組み込みが問題を引き起こす可能性があることです。例えば、がん遺伝子の形成などです。過去に問題は解決されましたが、懸念は残ります。

これまでの副作用は主に肝障害で、ウイルスに対する抗体産生も事実です。過去10年間は概ね順調でしたが、遺伝子治療後の患者の長期的評価が必要で、結論を出すには時期尚早です。

規制当局は製造業者との評価が異なり、承認プロセスは遅く、長期の追跡調査を要求し続けています。

Biomarin Pharmaceuticalは第VIII因子遺伝子治療製品の製造者で、1年以内の承認を見込んでいます。同社は治療に200万ドルかかると予測しており、これは莫大な金額ですが、生涯一度の投与であれば価値があるかもしれません。ただし、進行性のデータが見られ、反応にばらつきがあります。全く反応しなかった患者もいれば、高いレベルで反応した患者もいます。

全体的な平均的な第VIII因子産生レベルは20%から30%で、自然出血の回避には十分ですが、手術時には追加治療が必要になる可能性があります。問題は治療効果がゆっくり消失することと、反応の予測が難しいことです。これらは未解決の問題です。

私の判断では、承認までにあと1年甚至それ以上待つべきでしょう。偶発的な問題が生じる可能性があるかはわかりません。

Anton Titov 医師 (MD): では、血友病に対する遺伝子治療の承認までさらに5年から10年かかる可能性がありますか？

Pier Mannucci 医師 (MD): いいえ、5年から10年は過度に悲観的かもしれません。予測は困難ですが、製造業者や患者からの圧力にもかかわらず、私は慎重でありたいと思います。

繰り返しますが、過去30年間の進歩は奇跡的で、利用可能な治療（延長半減期因子やエミシズマブ）により血友病治療は驚異的に進歩しています。規制当局もこの事実を考慮しており、治療法のない絶望的な疾患とは状況が異なります。囊胞性線維症やサラセミアなど、平均余命が一般集団と同等でない疾患とは異なり、血友病では優れた治療が既に存在します。

これは私の個人的見解です。同僚や患者の一部はより積極的かもしれません。