MSI-High大腸癌に対する免疫療法の進歩：キートルーダと精密医療

セクションへ移動

• MSI-High腫瘍が免疫療法に良好に反応する理由
• MSI-High大腸癌に対する化学療法が失敗する場合
• キートルーダとその他の免疫チェックポイント阻害薬
• 大腸癌の位置がMSI状態を予測する方法
• DNAメチル化とマイクロRNA検査の将来
• 大腸癌治療の個別化
• 全文書き起こし

MSI-High腫瘍が免疫療法に良好に反応する理由

C・リチャード・ボーランド医学博士によると、マイクロサテライト不安定性（MSI）を有する大腸癌には二つの重要な特徴があります。自然経過では比較的進行が緩やかな傾向がある一方で、標準的な化学療法には抵抗性を示すという逆説的な性質です。「これらの腫瘍は自然経過では生存しやすいが、従来の治療法には反応しにくい」とボーランド博士は説明します。近年の画期的な発見により、MSI-High腫瘍がキートルーダ（ペムブロリズマブ）などの免疫チェックポイント阻害薬に劇的に反応することが明らかになり、治療計画前のMSI検査が必須となっています。

MSI-High大腸癌に対する化学療法が失敗する場合

従来、全てのステージ3大腸癌患者は、反応の差に関わらず化学療法を受けていました。「ほとんどのステージ3患者は劇的な腫瘍縮小を得られなかったが、全員が化学療法の毒性に耐えていた」とC・リチャード・ボーランド医学博士は指摘します。MSI検査により、細胞傷害性薬剤からほとんど利益を得られない患者を特定できるようになりました。C・ボーランド医学博士は強調します：「MSI-High腫瘍を持つ患者では、治療反応がなく毒性だけを受ける場合がある」。これは治療開始前のバイオマーカー検査の重要性を物語っています。

キートルーダとその他の免疫チェックポイント阻害薬

キートルーダ（ペムブロリズマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、オプジーボ（ニボルマブ）などの免疫療法薬は、MSI-High大腸癌の治療においてパラダイムシフトをもたらしています。「これらは大腸癌治療における『最新の画期的治療法』である」とボーランド博士は述べます。癌細胞を直接攻撃する化学療法とは異なり、チェックポイント阻害薬は免疫システムのブレーキを外し、体がMSI-High腫瘍をより効果的に認識して破壊することを可能にします。臨床試験では、これらの標的療法が従来のアプローチに比べて大幅に改善された転帰を示しています。

大腸癌の位置がMSI状態を予測する方法

腫瘍の位置は遺伝子マーカーに関する重要な手がかりを提供します。C・リチャード・ボーランド医学博士は説明します：「散発性MSI-High腫瘍の90％とリンチ症候群癌の3分の2は近位結腸に発生します」。この解剖学的パターンは、臨床医が検査の優先順位を決めるのに役立ちます。「近位結腸癌は全てMSI評価を検討すべきである」とボーランド博士は助言します。右側腫瘍とMSI状態の強い相関関係は、臨床現場での精密医療の効率的な実施を可能にします。

DNAメチル化とマイクロRNA検査の将来

現在MSI検査が免疫療法の決定を導いていますが、ボーランド博士はより広範な分子プロファイリングを展望しています。「私たちはDNAメチル化シグネチャとマイクロRNA分析の時代に入っている」と彼は説明します。これらの高度な検査は、免疫療法を超えて、特定の化学療法や標的薬に対する反応をより正確に予測します。C・ボーランド医学博士は、包括的な腫瘍プロファイリングが標準になることを構想しています：「精密医療が進化するにつれて、遺伝子シグネチャと最適な治療法をマッチングさせていくでしょう」。

大腸癌治療の個別化

C・リチャード・ボーランド医学博士は、個別化された治療戦略の重要性を強調します。「目標は、化学療法と免疫療法のどちらから利益を得る患者を特定することである」と彼は述べます。MSI-High患者では、チェックポイント阻害薬は従来のレジメンに比べてしばしば優れた転帰を提供し、副作用も少ないです。ボーランド博士は結論付けます：「腫瘍生物学と標的療法をマッチングさせることで、大腸癌治療における真の個別化医療を実現している」。このアプローチは、各患者にとって不必要な毒性を最小限に抑えながら治療効果を最大化します。

全文書き起こし

アントン・チトフ医学博士： 免疫チェックポイント阻害薬による大腸癌治療。癌免疫療法の患者選択方法。大腸癌治療における免疫チェックポイント阻害薬：キートルーダ（ペムブロリズマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、オプジーボ（ニボルマブ）、オファツムマブ（アーザーラ）。

C・ボーランド医学博士： マイクロサテライト不安定性を有する大腸癌腫瘍は、より良好な自然経過を示しました。これらは二つの相反する現象でした。マイクロサテライト不安定性を有する大腸癌患者は、腫瘍を自然経過で生存する可能性が高かった。標準的な化学療法でこれらの患者を治療しても、効果を得られる可能性は低かった。

C・ボーランド医学博士： これが個別化医療への第一歩でした。しかし現在では可能になりつつあります―まだ初期段階ですが―腫瘍のDNAメチル化シグネチャとマイクロRNAシグネチャを評価することで、どの化学療法が効果的で、どの治療が効果的でないかを知る手助けになります。時が経つにつれて、腫瘍の遺伝子シグネチャと特定の治療法をマッチングさせていくでしょう。

C・ボーランド医学博士： 現在私たちが持っている唯一のものは、EGF受容体増幅を標的とする薬剤です。これは大腸癌治療においてわずかな利益しかもたらしません。しかし過去1年間で、マイクロサテライト不安定性を有する大腸癌腫瘍は、免疫チェックポイント阻害薬に対して非常に大きな反応を示す可能性が非常に高いことが示されました。

C・ボーランド医学博士： こうして少しずつ進歩しています。マイクロサテライト不安定性という腫瘍マーカーは、大腸癌の精密医療治療における道標として機能してきました。マイクロサテライト不安定性を有する大腸癌腫瘍を持つ患者は、従来の細胞傷害性化学療法から利益を得ないようですが、免疫チェックポイント阻害薬から非常に大きな利益を得る可能性があります。

C・ボーランド医学博士： これらは大腸癌治療における「最新の画期的治療法」です。非常に重要な点は、大腸癌患者の中には、化学療法の全ての毒性を受けるにもかかわらず、マイクロサテライト不安定性がある場合、治療反応が十分得られない可能性があることです。

C・ボーランド医学博士： 一方、免疫チェックポイント阻害薬は他の癌で使用されていました。しかし現在では、マイクロサテライト不安定性マーカーの検査により、免疫チェックポイント阻害薬がこの大腸癌患者群に利益をもたらすかどうかを知ることができます。

アントン・チトフ医学博士： その通りです。

C・ボーランド医学博士： 歴史的に、腫瘍医は常に、ステージ3大腸癌患者集団を治療すれば、それらの患者の生存率が向上することを知っていました。彼らは、ほとんどのステージ3大腸癌患者が劇的な腫瘍反応を得られないことを知っていました。それでも全ての患者が治療を受け、全ての患者が化学療法の毒性リスクを負っていました。

C・ボーランド医学博士： 現在、化学療法に反応する人々を選び出して化学療法を投与し、化学療法に反応しない人々を除外し、彼らに有効な治療法を見つけ出すことができれば、精密治療と個別化医療の概念を真に活用できるようになるでしょう。

アントン・チトフ医学博士： マイクロサテライト不安定性について追加点として―大腸癌腫瘍の位置と関連していますか？

C・ボーランド医学博士： はい。マイクロサテライト不安定性は、事実上全てのリンチ症候群腫瘍で発生します。リンチ症候群大腸癌腫瘍の3分の2は近位結腸にあります。興味深いことに、MLH1遺伝子のメチル化が増加し、獲得性マイクロサテライト不安定性を示す腫瘍―遺伝性大腸癌腫瘍ではない―の90％も同様に近位結腸に位置しています。

C・ボーランド医学博士： したがって、近位結腸にある大腸癌を見た場合には常に、腫瘍のマイクロサテライト不安定性検査を考慮すべきです。なぜなら、そのような腫瘍に対してより特異的な治療を検討できるからです。マイクロサテライト不安定性は、大腸癌の位置に関連する腫瘍マーカーです。

アントン・チトフ医学博士： しかし逆も真なりで―腫瘍の位置は医師に探すべき腫瘍マーカーの種類を警告する可能性があります。なぜならマイクロサテライト不安定性は、その大腸癌患者を助ける可能性のある化学療法薬の選択に影響するからです。

C・ボーランド医学博士： まさにその通りです！