リンチ症候群：診断、がんリスク、および命を救うスクリーニング戦略

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• リンチ症候群とは
• リンチ症候群発見の歴史
• リンチ症候群の遺伝的要因
• リンチ症候群の診断方法
• リンチ症候群に関連するがんリスク
• リンチ症候群のスクリーニング推奨事項
• リンチ症候群患者の治療選択肢
• 全文書き起こし

リンチ症候群とは

リンチ症候群は遺伝性疾患であり、若年での大腸がんやその他数種のがん発症リスクを著しく高めます。C. Richard Boland医学博士によれば、大腸がんの大多数は遺伝性ではありませんが、リンチ症候群は専門的なケアを必要とする重要な遺伝的例外であるとされています。

リンチ症候群発見の歴史

C. Richard Boland医学博士は、遺伝性大腸がんに関する医学的理解が劇的に進化した経緯を説明しています。1993年以前は、数百個の大腸ポリープを特徴とする家族性大腸腺腫症（FAP）のみが知られていました。Henry Lynch博士が非ポリポーシス型の遺伝性大腸がん家系の研究を先駆けましたが、1993年にマイクロサテライト不安定性（リンチ症候群の遺伝的マーカー）が発見されるまで、この疾患の存在については議論が続いていました。

リンチ症候群の遺伝的要因

リンチ症候群は、DNAミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされます。C. Richard Boland医学博士は、関連する4つの主要遺伝子としてMSH2、MLH1、MSH6、PMS2を挙げています。いずれもリンチ症候群の原因となりますが、変異した遺伝子によって臨床像が少し異なります。この遺伝的理解が、精密な診断と個別化されたスクリーニングアプローチを可能にしました。

リンチ症候群の診断方法

診断は、家族歴のパターンや若年発症がんの認識から始まります。C. Richard Boland医学博士は、マイクロサテライト不安定性の検査や特定遺伝子変異の遺伝子検査により、現在では確定診断が可能であると強調しています。1993年のこれらのバイオマーカーの発見はリンチ症候群の診断に革命をもたらし、数十年にわたる不確実性に終止符を打ちました。

リンチ症候群に関連するがんリスク

大腸がんリスクが最もよく知られていますが、リンチ症候群は他のがんに対する感受性も高めます。患者は一般人口に比べて、若年で子宮内膜がん、卵巣がん、胃がん、小腸がん、肝胆道系がん、尿路がん、脳腫瘍、皮膚がんなどを発症するリスクが高くなります。

リンチ症候群のスクリーニング推奨事項

C. Richard Boland医学博士は、定期的なスクリーニングがリンチ症候群患者の予後を劇的に改善すると強調しています。大腸内視鏡検査は20～25歳、または家族内で最年少の大腸がん発症年齢の2～5年前から開始すべきです。年次大腸内視鏡検査が推奨されるほか、特定の遺伝子変異に基づいて高危険臓器に対する専門的スクリーニングも実施されます。

リンチ症候群患者の治療選択肢

リンチ症候群そのものは根治できませんが、積極的な管理によりがんリスクを大幅に減らし、生命予後を改善できます。選択肢には、強化された経過観察、適応例における予防的手術、リンチ症候群関連がんに対する免疫療法の検討などが含まれます。これらのがんは特定の遺伝的特性を持つため、新しい治療法に良好に反応することが多いです。

全文書き起こし

Anton Titov医学博士： リンチ症候群の症状は何ですか？どのように診断されますか？リンチ症候群の生命予後は良好である可能性がありますが、定期的な大腸がんスクリーニングが不可欠です。

まずリンチ症候群についてお聞きします。大腸がんの大多数は遺伝性ではありませんが、リンチ症候群と呼ばれる特定の家族性大腸がん症候群が存在します。リンチ症候群は若年層での大腸がん発症を引き起こし、他のがんの発生頻度も高めます。

Anton Titov医学博士： 先生はリンチ症候群の主要な専門家です。リンチ症候群とは何ですか？患者は通常、どのようにして自身がリンチ症候群であると気づきますか？診断が大腸がんスクリーニングや治療に与える影響は何ですか？

C. Richard Boland医学博士： 遺伝性大腸がん症候群の解明には歴史的な視点が必要だと思います。以前は、医師は家族性大腸がんの唯一の形態が家族性大腸腺腫症（FAP）だと考えていました。これは非常に明確な表現型で、患者の大腸には数百甚至数千個のポリープができます。

家族性大腸がんの最初の症例は1913年にミシガン大学の病理学者によって報告されました。1960年代から1970年代にかけて、ポリープを伴わない家族性大腸がん家系の存在が明らかになり、別の要因が関与していると考えられるようになりました。

Henry Lynch博士はこの現象の重要性を認識しました。私も家族性大腸がんの研究を始めました。しかし、1960年代後半から1993年まで、このような遺伝性大腸がん疾患の存在については論争がありました。なぜなら、それを確認するバイオマーカーがなかったからです。

1993年にマイクロサテライト不安定性という分子マーカーが発見され、直ちに遺伝性大腸がんと関連付けられました。これにより、遺伝性大腸がんの家系を特定できるようになったのです。

9ヶ月以内に、遺伝性大腸がんは複数のDNAミスマッチ修復遺伝子と関連づけられました。現在、リンチ症候群はDNAミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされる遺伝性大腸がん症候群と定義されています。

リンチ症候群の原因となる4つの遺伝子は、MSH2、MLH1、MSH6、PMS2です。これらのいずれの変異もリンチ症候群を引き起こしますが、変異した遺伝子によって臨床像が少し異なります。