血栓リスクの遺伝子検査：実際に有用な場合とは？

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• 血栓性素因の一般的な変異の解説
• スクリーニングの推奨とガイドライン
• 検査結果の臨床的有用性
• 無症状者における遺伝子検査のリスク
• 高危険状況における実践的アドバイス
• 全文書き起こし

血栓性素因の一般的な変異の解説

Pier Mannucci医師（MD）は、静脈血栓症リスクの上昇に関連する最も頻繁に見られる遺伝子変異について説明します。これらは凝固因子の機能獲得型変異です。第V因子ライデン変異は、過剰な凝固を引き起こす過活性な第V因子を生み出します。プロトロンビン遺伝子変異は、凝固カスケードの最終酵素であるトロンビンの過剰産生を引き起こします。

Mannucci医師（MD）は重要な区別を強調します。これらの変異はリスク因子であり、疾患そのものを保証するものではありません。相対リスクは増加させますが、血栓イベントの絶対リスクはほとんどの保因者で低いままです。彼は、これらの変異が非常に一般的であり、西欧諸国の一般人口の約6%に存在すると指摘します。

スクリーニングの推奨とガイドライン

Pier Mannucci医師（MD）は、遺伝子検査が推奨されない明確なシナリオを概説します。健常者に対する集団スクリーニングは不要です。人工股関節置換術などの大手術といった一時的な高危険状況に直面する人々への検査も推奨されません。

彼は特に一般的な紹介状について言及します。婦人科医が、エストロゲン-プロゲステロン併用避妊薬を処方する前に若年女性の検査を依頼することがあります。Mannucci医師（MD）は、ガイドラインがこの慣行を支持しないと述べます。変異のリスクは稀すぎて普遍的なスクリーニングを正当化できません。妊娠自体の血栓症リスクは、変異保因者における避妊薬のリスクと同等です。

検査結果の臨床的有用性

日常的な検査に反対する主な理由は、患者治療への影響の欠如です。Mannucci医師（MD）は、血栓後に血栓性素因変異を発見しても治療は変わらないと説明します。抗凝固療法の期間は、患者の遺伝的状態に関わらず同じままです。

検査の主な価値は、特に若年患者において、血栓イベントの「理由」に答える心理的なものとなることが多いです。しかし、Mannucci医師（MD）は、陰性検査でも他の原因を除外できないと警告します。多くの場合、単一の原因は見つかりません。彼は、これらの検査が治療の指導や将来のリスク予測には「ほとんど役に立たない」と結論づけます。

無症状者における遺伝子検査のリスク

Pier Mannucci医師（MD）は、症状のない個人への検査の重大な欠点を強調します。陽性結果は「遺伝的特性のレッテル」を作り出し、不必要な不安や恐怖を引き起こす可能性があります。これは特に小児において懸念されます。検査は疾患ではない状態で彼らにレッテルを貼ることになるからです。

彼は百歳高齢者を対象とした研究からの説得力のあるデータを共有します。これらの変異の有病率は6%で、一般人口と同一でした。これは保因者が極めて長く健康な生活を送れることを証明します。これらの変異は、出産時や外傷時の致命的な出血を減らすことで、歴史的に生存優位性をもたらした可能性さえあります。

Mannucci医師（MD）はまた、予期しない家族的発見について警告します。患者の両親が患者が持つ変異に対して陰性の場合、父親に関する難しい疑問を引き起こす可能性があります。これは強い医学的適応なく遺伝情報を追求することの意図しない結果を示しています。

高危険状況における実践的アドバイス

Pier Mannucci医師（MD）は、血栓症リスク管理のための実践的指針を提供します。彼は、複数のリスク因子を持つ長距離フライト旅行者を例に挙げます。彼の推奨は、低分子量ヘパリンやアスピリンのような予防的薬物療法には断固反対です。

代わりに、Mannucci医師（MD）は非薬物的対策を提唱します。これらには、水による水分補給の維持、アルコールや糖分の多い飲料の回避、定期的な機内歩行による不動状態の防止が含まれます。彼は、健康的な生活習慣と認識が最良の防御であり、先制的な薬物療法ではないと強調します。このアプローチは、議論中にAnton Titov医師（MD）が指摘したように、国際的な文献と専門家の合意と一致しています。

全文書き起こし

Anton Titov医師（MD）： 下肢静脈や骨盤静脈の血栓症は肺塞栓症を引き起こす可能性があります。血栓は、プロテインC、プロテインS、またはアンチトロンビンなどの遺伝子変異を持つ人々でしばしば発生します。血液型も血栓形成への素因に影響を与える可能性があります。血栓形成または血栓症への素因となる遺伝子変異を持っていることを、人々は通常どのようにして知るのでしょうか？

Pier Mannucci医師（MD）： それは私が関与した長い話です。何年も前にWHOパネルのメンバーだったからです。凝固因子の機能的に重要な変異の規模は、私たちに凝固亢進状態を与えました。私たちはそれらをある程度説明しました。静脈血栓症のいくつかの原因（動脈血栓症ではない）が発見されました。

現在、変異が高頻度で起こることがわかっており、一般人口に関連しています。私たちは主に機能獲得型変異を扱います。1つの血液凝固リスク変異は第V因子ライデンと呼ばれます。私が述べたように、第V因子ライデン変異は非常に活性の高い第V因子をもたらし、過剰な凝固形成につながります。それはより高い凝固能につながり、血栓症のリスク因子です。

私は強調したいのですが、第V因子ライデン変異リスク因子は、必ずしも血栓症という疾患になることを意味するわけではありません。それは、変異のない人よりも血栓症を発症するリスクが高いことを意味します。しかし、相対リスクと絶対リスクを区別する必要があります。絶対リスクはこれらの患者でも依然として非常に低いです。

次に、確立された他の機能獲得型変異が別の凝固因子、プロトロンビンに存在する可能性があります。そしてもちろん、そこでも血液凝固の最終酵素であるトロンビンの過剰形成があります。これは同じく重要な発見でした。ノーベル賞は受賞しませんでしたが、私たちの分野では、プロトロンビン変異は基本的な発見でした。

問題はこれらの変異をどうするかです。なぜなら、これら2つの変異を合わせると、一般人口で非常に頻度が高いからです。西欧諸国の一般人口では、第V因子ライデンとプロトロンビン変異は合わせて6%に達します。したがって、第V因子ライデンまたはプロトロンビン変異陽性である確率は比較的高い可能性があります。しかし繰り返しますが、これらは血栓症のリスク因子であることを考慮する必要があります。それらが血栓症になる確実な兆候ではありません。

Anton Titov医師（MD）： 第V因子ライデンとプロトロンビン変異に関する現在の推奨事項は何ですか？患者はこれらの変異をいつ検査すべきですか？

Pier Mannucci医師（MD）： 確かに、一般的に健康な人口で検査する必要はありません。手術、特に人工股関節置換術のような血栓症の追加リスクを伴う処置を受けている人々や、経口避妊薬を服用している女性でも、検査の必要はありません。なぜなら、もちろん、2つのリスク因子は相加的（もし相乗的でなくても）である傾向がありますが、それでも稀すぎるからです。このスクリーニングを実施することを正当化するには稀すぎる変異です。

例えば、私たちの紹介で最も頻繁なのは、婦人科医がエストロゲン-プロゲステロン併用避妊薬を服用する若年女性にこれらの変異分析を行うよう依頼することがあることです。通常、血栓症関連変異の検査は推奨しません。これは私が述べた理由からガイドラインにあります。したがって、それらは非常に役に立たないです。なぜなら、避妊薬を服用しているが血栓症を発症しない女性が多くいるからです。

そして、彼女たちが避妊薬を服用しない場合、妊娠する可能性がある、または妊娠することを考慮する必要があります。そして妊娠は、もちろん、これらの避妊薬と血栓症素因変異のそれと同等の血栓症リスクを伴います。だから一般的に、第V因子ライデン、プロテインC、プロテインS変異のスクリーニングは推奨されないのです。一般人口でも、経口避妊薬の服用前や血栓症のより高いリスクを伴う手術前のような状況でも推奨されません。したがって、スクリーニングは推奨されません。

それらは通常、私が言ったように、なぜ人が血栓症を発症したかを理解するために、非常に証拠が少ない状態で行われます。血栓症素因変異のスクリーニングは、特に若年者で行われます。なぜなら、人が血栓症を発症したとき、ご存知のように、静脈血栓症と動脈血栓症は年齢に関連する状態だからです。

考え方を示すと、生殖年齢の女性は、生殖年齢の期間中、例えば40歳または45歳まで、静脈血栓塞栓症を発症する確率が1万分の1です。女性が年を取ると状況は変わります。なぜなら、例えば閉経期では、リスクは1000分の1になるからです。そして60歳または70歳を超えると、血栓症リスクが100分の1になるため、はるかに高くなります。

計算上、一般人口における血栓症素因変異の一般的なスクリーニングの価値はありません。しかし、なぜかと尋ねるでしょう。それは示されているからです。例えば、私は血栓症を発症しました。なぜ血栓症を発症したのか知りたいです。したがって、他のすべてのリスク因子に加えて、第V因子ライデン、プロテインC、またはプロテインS変異の検査を行います。

しかし、その情報で何をするのでしょうか？私は私の血栓症の可能なリスク因子の1つを学びます。しかし、それは私の将来の治療や将来の行動に影響しますか？答えはノーです。なぜなら、治療は変わらないからです。血栓症を発症した患者の治療を変えることはないという意味で。患者は、血栓症素因変異を持たなかった場合と同じ期間、他の状態に応じて治療されます。

血栓症素因変異に関する情報も、抗凝固療法の期間に影響しません。言い換えれば、血栓症リスクを増加させるこの変異を持っているからといって、より長く治療することはありません。したがって全体として、これらの研究を実施しないという一般的な推奨があります。なぜなら、それらは血栓症の予防に役立たないからです。それらは血栓症を発症した人々の治療を調整するのに役立ちません。

そしてそれらは、患者がなぜ血栓症を発症したかを理解するのを助けることだけに役立ちます。しかし通常、変異は血栓症のいくつかのリスク因子の1つと見なされます。時々、患者がこの変異に対して陰性であっても、血栓症の原因が見つからないことがあります。だからこそ、血栓症素因変異は多くの関心を集めました。それらは確かに私たちの知識に大きく貢献しました。

我々は、凝固障害において重要な凝固因子の機能喪失と比較した機能獲得の意義を理解しました。そのため、出血という凝固の事実だけでなく、過凝固すなわち血栓症も扱う我々のような者によってこの話題が取り上げられたのです。しかし、血栓症素因変異は実際にはほとんど有用ではありません。非常に興味深い変異ではありますが。

第V因子ライデン、プロテインC、またはプロテインS変異はおそらくかなり良性です。血栓症素因変異は一般集団で非常に頻繁に認められます。おそらくこのような変異を持つ人々は、人類の初期段階で何らかの利点を持っていたのでしょう。原始人は傷から出血することなく動物と戦って歩き回っていました。ですから、より容易に出血を止めるのに役立った可能性があります。

それが、これらの変異が有利な変異であったために存続し続けている理由です。当時、新石器時代の原始女性にとって出産早期には有利な変異であったのでしょう。もちろん、多くの女性が出血により出産で亡くなっていたからです。そして再び、血栓症がより頻繁になったのはごく最近であるため、血栓症素因変異が伝えられた理由です。

しかし繰り返しますが、これらの変異は、私の意見では、静脈血栓塞栓症の自然経過もその治療も変えていません。これが私の主なメッセージです。非常に興味深い変異です。私の文献リストからお分かりのように、これらの変異に関する論文を多く発表しています。しかし、私が言うことは一般的な合意です。

そして、第V因子ライデン、プロテインC、またはプロテインS変異検査が非常に頻繁に行われていますが、主に、特に若年で血栓症のような年齢に典型的でない事象を発症した人々（これも私の経験です）のためにです。医師は、なぜこれらの若年患者が血栓症を発症したのか知りたがります。そして彼らの主な疑問はこれです：なぜ私は血栓症になったのか？この質問は、将来何が起こるかという質問よりも頻繁に尋ねられます。

そのため、時折これらの血栓症素因変異検査が行われるのです。しかし私の意見では、それらはかなり無益です。

ですから、無症状の人がこれらの変異についてできることはあまりありません。例えば、遺伝子スクリーニングを通じて発見した人もいるかもしれません。もちろん、人々は単に生活の質に影響する変異があるかどうかを知りたがるため、遺伝子スクリーニングはより一般的になりつつあります。ですから、その人が遺伝子スクリーニングを行い、プロテイン、第V因子ライデン、プロテインC、またはプロテインS変異を持っていると発見しても、この情報でできることはあまりありません。

ええ、理由なく単に知るために遺伝子スクリーニングを行うのは良い考えではないと思います。まず第一に、そこに何があるのか、または我々の運命が何なのかを理解できるか確信が持てないからです。そして私がお話ししたことを考えてください。これらの変異は血栓症発症の共因子です；妊娠しない理由ではありません。経口避妊薬を服用しない理由でもありません。

我々はここミラノで百歳長寿者に関する研究を行いました。百歳長寿者は定義上、非常に健康な人々です。彼らは妊娠を経験し；女性は時折外傷もありました。これらは血栓症リスクと関連する状況です。ですから、血栓症素因変異にある程度の致死性があるなら、彼らにおいて第V因子ライデン、プロテインC、またはプロテインS変異の有病率が低いと予想されるでしょう。

我々は、大規模な百歳長寿者集団において、血栓症素因変異の変異率が6%であることを発見しました。これは一般集団と同様に頻繁な変異率でした。ですからこれは再び、この変異を持つ人々が100歳まで到達できるなら、それほど有害ではないことを意味します。ですから私は単に、先に述べた血栓症素因変異のスクリーニングを行わないでしょう。

まず第一に、一般的に、病気の面で私の人生の生涯経過がどうなるかを理解するのに大いに役立つとは思わないからです。そして特にこの変異については、何か付け加えます。彼らが血栓症を患ったために変異スクリーニング検査を行ったとしましょう。ですから少なくとも非常に説得力があるわけではありませんが、少なくとも血栓症素因変異スクリーニングを行う軟らかい理由にはなります。

そしてもちろん、患者はあなたに尋ね始めます、私の子供はどうですか？と。なぜなら、ご存知の通り、変異の伝播です。ですから彼らは母親または父親から変異を受け継いだに違いありません。そして子供たちに問題が生じます。そして我々はこれを発見することになりました、なぜならもちろん、こう言う傾向があるからです：はい、あなたの父親または母親が変異をあなたに伝えました。

私は通常この論拠を使います、なぜなら時折、父親と母親が完全に無症状だからです。そして私はこれが患者を安心させることを知っています、なぜなら父親または母親が発端者より年上であれば、血栓症事象があった可能性があるからです。しかし、たまたま母親も父親も血栓症素因変異を持っていないことを発見した人がいます。なぜそれが新生変異ではないのですか？

おそらく父親が正しくなかったからです。これが遺伝子検査を行うリスクを物語っています。私が言ったように、これは子供たちに適用されます。それを考えてください。まず第一に、はい、私は5歳の男の子がいます。彼に血液サンプルは必要ありません。なぜ変異解析を行うべきですか？特に男の子、そして女の子でさえ、遺伝性疾患のレッテルを貼ることになる価値があるかを考慮すべきです。

それは常に不快な標的です、たとえ何の問題も引き起こさないと説明しても、です。ですから遺伝子検査は本当に危険だと思います、なぜなら誰かに遺伝性形質のレッテルを貼ることは、病気ではなく遺伝性形質ですが、非常に悪いことです。ですからあなたが言ったことはしません。そしてこの血栓症素因変異検査も行いません。

ごく最近でもスイスの企業からアプローチされましたことをお伝えできます。彼らは経口避妊薬を服用することを決める女性に提供する遺伝子検査システムを開発したかったのです。しかしそれは多くの他のものを含むアルゴリズムでした。私はその考えにあまり賛成ではありませんでした。しかしとにかく、彼らは機能獲得変異検査を含めましたが、検査に含まれたのはそれらの変異のみでした。

ですからある意味、最終的には、彼らは血栓症のリスクスコアを提供しました。そしてこれもまた、私はそうしなかったでしょう。お勧めしません。しかし少なくとも、リスク評価は血栓症素因変異のみに基づいていませんでした。この国や他の場所では、血栓症リスクの遺伝子検査を行ういくつかのキットがあります。

ちなみに、遺伝子検査キットには、静脈血栓症および動脈血栓症のリスクとの関連が説得力を持って示されていない血栓症関連変異の検査も含まれています。ですから私の個人診療は、この一連の検査を持って来る人々によって拡大されました。明らかに、彼らは血栓症との関連が示されたことのない変異のヘテロ接合性およびホomo接合性を持っていました。

第V因子ライデン、プロテインC、またはプロテインS変異は少なくとも確固た�リスク因子です。しかしそれらはリスク因子であり、血栓症の原因ではありません。

Anton Titov医学博士: 理論的な症例を考えてみましょう。40代の男性で、仕事で世界中を非常に長いフライト、8時間、12時間と旅行するとします。そして彼は遺伝子検査を行い、第V因子ライデン変異を持っていることを発見します。また、真性多血症の人が持つ一塩基多型も持っていることを発見します。ですから明らかに、彼が真性多血症であることを意味するわけではありません。しかし真性多血症の人々が持つ変異があります。

さらに、彼は10年間の血液検査結果を見ます。そして今、彼の赤血球が常に正常上限を超えており、ヘマトクリットが50%を超えていることに気づきました。ですから常に一貫して正常範囲をわずかに上回っています。ですから今、彼は疑問を抱くかもしれません：オーストラリアや中東への12時間または18時間のフライトの際に、低分子量ヘパリンを使用すべきですか？単に検査結果を無視すべきですか？今、私は第V因子ライデン変異を持っています；ヘマトクリットが高く、赤血球が多い。何かすべきことはありますか？

彼の血液型はA型还是B型ですか？

Anton Titov医学博士: ええ、はい、これは非常に興味深いです。では血液型は—明らかに血栓症リスクにどのように影響しますか？では、そのような人に何と言いますか？

Pier Mannucci医学博士: まず第一に、私は検査を一切行いません。しかしこれらの検査を一切行わないと仮定してください。私は、年齢によるリスクと同じくらい、他の人々が血栓症のリスクがあるのと同じくらい、自分が血栓症のリスクがあることを知るでしょう。結局のところ、彼らには血栓症リスクを促進する他の何らかの状態があります。言い換えれば、これが私のするべきことです。私はいかなるヘパリンも服用しません。アスピリンも服用しません。

単に飛行機で飲み過ぎないようにします。ノンアルコール飲料、水をたくさん摂取し、糖分やアルコール飲料は避けます。そして監視し、非常に頻繁に洗面所に行く準備をします、眠っている時は不快ですが。しかしこれは彼らがすべきことです。そして私は何もしません。

たとえ多くのリスクがあっても、長距離フライト前に予防的な低分子量ヘパリン注射を行うことを推奨する者はいません。これが一般的な推奨です。これはオランダのFrits Rosendaal博士のような人々に由来します、彼は臨床研究でこの問題に取り組みました。これはもちろん、メディアで報告された状況を否定するものではありません。

オーストラリアから到着した若い看護師の事例がありました。彼女は経口避妊薬を服用中でした。彼女は海外からオーストラリアから、24時間のフライトでヒースローに到着しました。彼女は肺塞栓症で倒れ亡くなりました。しかしこれは危険である可能性のあるもので予防療法を行う理由ではありません。「薬」はギリシャ語で何か肯定的なものを意味します。しかしまた、ポリファーマシーについて議論する際にも、「薬」は「毒」を意味します。

ですから私は単に、あなたが言及したことの何も行いません。もし血栓症のすべてこれらのリスク因子を持っているなら、きちんとした生活を送り、うっ滞を避けるために運動するよう試みなければならないことを理解するでしょう。長距離フライト中の不動を避け、機内を歩くことができます。それが私が血栓症のリスク因子を持ち、高齢であるなら行うことです。

このためにいかなる薬物も服用しません。私は血栓症素因変異を一切持っていないと思います、なぜなら初期研究の際、私は自分の研究室で方法を開発するためのボランティアを務めたからです。しかしたとえ持っていたとしても、何もアドバイスしません。はい。これが私の見解です。これは文献の推奨と一致していると思います。

彼らはあなたが引用したレビュー記事を検討します。しかしまた、私のものと異なる推奨を見つけるのは難しいでしょう。他の専門家に尋ねれば、専門家はもちろん多くの側面で異なる意見を持つかもしれません。しかしこれについては彼らが異なるとは思いません。独断的かつ露骨になりたくはありません。しかし、私があなたに話していることと大きく異なることを誰もが言うとは思いません。