大腸がんにおけるエピジェネティクス：DNAメチル化によるがん抑制遺伝子のサイレンシング機構

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• がんにおけるエピジェネティクスとは？
• DNAメチル化機構の解説
• 大腸がんにおけるCpGアイランドメチレーターフェノタイプ（CIMP）
• MLH1遺伝子の発見とマイクロサテライト不安定性
• その他のメチル化されたがん抑制遺伝子
• がん診断への臨床的意義
• 全文書き起こし

がんにおけるエピジェネティクスとは？

エピジェネティクスとは、DNA塩基配列自体の変化を伴わずに生じる遺伝子発現の変化を指します。C. Richard Boland医学博士は、精密医療では遺伝子変異が注目されがちだが、エピジェネティックな修飾はがん関連遺伝子の活性化や抑制を司る「マスタースイッチ」として機能すると強調しています。これらの機構は、大腸がんの発症と進行に決定的な役割を果たします。

DNAメチル化機構の解説

主要なエピジェネティック機構の一つが、CpG部位でのDNAメチル化です。CpGとは、シトシン（C）とグアニン（G）がホスホジエステル結合（p）で連結された塩基配列を指します。C. Boland医学博士によれば、プロモーター領域におけるシトシンのメチル化はDNA構造を変化させ、遺伝子を「オフ」状態に固定します。一部の遺伝子サイレンシングは生理的に起こりますが、炎症などの要因による過剰なメチル化は、がん抑制遺伝子を危険なレベルまで抑制する可能性があります。

大腸がんにおけるCpGアイランドメチレーターフェノタイプ（CIMP）

異常なDNAメチル化パターンにより複数のがん抑制遺伝子が同時に抑制されると、「CpGアイランドメチレーターフェノタイプ（CIMP）」と呼ばれる現象が生じます。C. Richard Boland医学博士は、この現象が全がんの30〜40%を駆動している可能性があると指摘しています。大腸がんでは特に、CIMPが従来の変異駆動型発がんとは異なる独自の分子経路を形成します。

MLH1遺伝子の発見とマイクロサテライト不安定性

画期的な発見は、Boland博士のチームが、大腸がんの15%にリンチ症候群の特徴であるマイクロサテライト不安定性（MSI）が認められるにもかかわらず、実際にこの遺伝性疾患を有する患者が3%に過ぎない理由を調査した際にもたらされました。彼らは、症例の12%がMLH1ミスマッチ修復遺伝子のメチル化によるサイレンシングに起因することを発見しました。このエピジェネティック変化は、基礎となる遺伝子変異なしにMSIを引き起こし、メチル化単独で遺伝性がんのパターンを模倣し得ることを実証しました。

その他のメチル化されたがん抑制遺伝子

MLH1以外にも、C. Richard Boland医学博士の研究により、大腸がんにおいて頻繁にメチル化によって抑制される追加のがん抑制遺伝子が同定されました。これにはP16遺伝子などが含まれます。これらの発見は、エピジェネティック変化が遺伝子変異と協調して、複数の経路を通じてがんの進行を駆動する機構の理解を深めました。

がん診断への臨床的意義

CIMPとメチル化関連MSIの発見は、診断に重要な意義を持ちます。C. Boland医学博士は、エピジェネティック検査により、大腸がん患者において遺伝性リンチ症候群と散発性のメチル化誘発MSIを区別できるようになったことを強調しています。この精密な鑑別は、患者とその家族への適切なスクリーニングを導くとともに、標的エピジェネティック治療への新たな道を開きます。

全文書き起こし

Anton Titov医学博士： 精密医療について議論する際、腫瘍の変異が最も注目されます。しかし、腫瘍における別のタイプの遺伝的変化も、がんの発症と進行に同等に重要な役割を果たします。エピジェネティクスとは何でしょうか？また、腫瘍や患者におけるDNAメチル化は、どのようにがんリスクを高めるのでしょうか？

大腸がん遺伝学の第一人者が大腸がんについて論じます。

C. Boland医学博士： がん遺伝学とゲノミクスは、がん診断と治療の革命である精密医療の原動力です。ほとんどの注目はがん原因遺伝子の変異に集まりますが、私は大腸がんにおける別の主要な遺伝的変化であるエピジェネティクスを詳細に研究してきました。

エピジェネティック機構は、発がん遺伝子または抗癌遺伝子のオンオフを司るマスタースイッチとして作用します。そのため、これらの機構は大腸がんの発症と進行に極めて重要です。

Anton Titov医学博士： 大腸がんにおける主なエピジェネティック因子は何ですか？また、エピジェネティック情報は大腸がんの予防、診断、治療にどのように役立つのでしょうか？

C. Boland医学博士： エピジェネティクスは、DNA塩基配列の変化を伴わずに生じる遺伝子発現の変化を研究する分野です。最初に発見されたエピジェネティック現象はDNAメチル化でした。

多数の「C」と「G」ヌクレオチドから構成されるDNA配列が存在し、これらは「CpG」部位と呼ばれます。「C」はシトシン、「P」はホスホジエステル結合、「G」はグアニンを表します。ほとんどのCpG部位はゲノムから除去されていますが、残存する部位は主に遺伝子のプロモーター領域に位置します。

プロモーターは遺伝子の活性化を開始する部分です。シトシンのメチル化が生じることがあり、これは極めて精密に調節されています。CpG部位の多数のシトシンがメチル化されると、DNAの構造が変化し、遺伝子のプロモーターが不活性化されます。

このオンオフスイッチがOFFの位置で固定され、その遺伝子は抑制されます。特定の遺伝子は正常な生理的目的で抑制されます―ほとんどの細胞では、ほとんどの遺伝子は不要だからです。

時に、過剰な炎症などが過剰なDNAメチル化を引き起こすことがあります。大部分は理由不明ですが、特定の状況下ではDNAメチル化が過剰となり、細胞が正常に機能するために必要な遺伝子までもシャットダウンしてしまいます。

これが起こると、がん抑制遺伝子が不活性化され、一群のがん抑制遺伝子の抑制によってがんが発生し得ます。我々はこれを「CpGアイランドメチレーターフェノタイプ」または「CIMP」と呼んでいます。この異常なDNAメチル化は、おそらく全がんの30〜40%を駆動しています。

我々がリンチ症候群（遺伝性大腸がん）を研究した際、CIMPの重要性を認識しました。全大腸がんの15%にマイクロサテライト不安定性―つまりリンチ症候群大腸がんの特徴―が認められることを発見しました。

しかし、全大腸がん患者の15%がリンチ症候群に起因するはずがないことは分かっていました。マイクロサテライト不安定性を有するこれらの大腸がん15%のうち、約3%のみが実際にリンチ症候群であることを発見し、残る12%はDNAミスマッチ修復遺伝子の一つであるMLH1遺伝子のメチル化と抑制によるものでした。

これらの大腸がん腫瘍は、広範なメチル化とCIMP型を示すだけでなく、その後数年間のうちに―偶然の出来事と考えられます―MLH1遺伝子の両アレルがメチル化され抑制されます。これにより、遺伝子メチル化に加えてマイクロサテライト不安定性が生じます。

MLH1遺伝子の役割の発見は、大腸がんにおけるメチル化の役割を理解する上で最初の大きな前進でした。その後我々は、P16遺伝子などの他のがん抑制遺伝子も、がんにおいて頻繁にメチル化されていることを発見しました。

これが、エピジェネティクスがん研究の大きな部分―遺伝子メチル化の検討―でした。