新生児呼吸窮迫症候群の権威、Tore Curstedt医学博士は、乳児死亡率を51%から30%に低下させた画期的な臨床試験結果にもかかわらず、救命サーファクタント製剤Curosurfの開発が当初、学界や大手製薬企業から拒絶された経緯を語ります。ブタ肺の処理から始まった病院実験室での創薬が、世界中で約400万人の早産児を治療するグローバル医薬品へと発展する道のりは、忍耐力と、献身的な小規模製薬パートナーの決定的な役割を物語っています。
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肺サーファクタントによる新生児呼吸窮迫症候群の治療
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- サーファクタント開発の課題
- 病院実験室でのブタ肺からの製造
- 製薬企業による開発拒否
- 劇的な臨床試験結果
- 倫理的理由による臨床試験中止
- 世界規模での生産拡大
- キエージ・ファルマチェウティチとの提携
- 未熟児への世界的影響
サーファクタント開発の課題
Tore Curstedt医師（医学博士）とそのチームは、肺サーファクタント製剤の有効性を実証した後、大きな課題に直面しました。未熟児の呼吸不全を劇的に改善する治療法を確立したものの、病院内での成功から世界的に利用可能な医薬品となる道のりには多くの障壁がありました。学術機関と製薬業界の双方が当初、この救命治療の開発と生産の機会を拒否し、必要な何千人もの乳児への提供に重大な障害が生じました。
病院実験室でのブタ肺からの製造
初期研究と早期臨床試験を実施するため、Tore Curstedt医師（医学博士）と同僚は自ら製造者となる必要がありました。ストックホルムとウプサラの食肉処理場からブタ肺を調達し、50〜100キログラムの肺組織を病院の実験室に運びました。5年間にわたるこの手作業の小規模生産により、約3,000〜4,000バイアルのサーファクタントを製造しました。これは数千人の未熟児を治療するのに十分な量でしたが、病院内で可能な最大限の生産量であり、広範な使用に必要な量にははるかに及びませんでした。
製薬企業による開発拒否
最初に接触した主要製薬企業はスウェーデンのファルマシア社でした。Tore Curstedt医師（医学博士）によれば、2年間の検討の末、同社は製品の開発を断りました。その決定は、年間売上高が最大2,000万ユーロに対し、マーケティングコストが約1億ユーロと予測する市場分析に基づいており、新生児呼吸窮迫症候群の治療は商業的に成立しないと判断されました。この拒否は、チームが既に製剤の顕著な有効性を示す臨床試験を成功させていたにもかかわらず起こりました。
劇的な臨床試験結果
サーファクタント療法を支持する臨床データは否定できず、画期的なものでした。対照試験において、無治療の対照群では壊滅的な51%の死亡率を示しました。対照的に、Curstedt医師のサーファクタントで治療された未熟児群では死亡率が30%に急落しました。これは死亡の大幅かつ臨床的に有意な減少を示し、製剤が命を救っているという反駁できない証拠を提供しました。これらの結果は欧州各地の参加新生児科医ネットワークから収集されましたが、特筆すべきは、彼ら自身の所属機関であるカロリンスカ大学病院が当初参加を拒否したことです。
倫理的理由による臨床試験中止
治療の有効性は極めて強力で、臨床試験を早期に終了させざるを得ませんでした。75人の乳児を治療し、75人を対照とした後、中間解析が実施されました。データは治療群で死亡率が著しく減少していることを明らかにし、倫理委員会は対照群から治療を差し控えることがもはや倫理的に許容されないと判断しました。Tore Curstedt医師（医学博士）は、これが同種の対照試験として唯一のものとなったと指摘しています。その後、すべての後続研究は未治療群との比較ではなく、投与量の最適化と予防的使用に焦点が移りました。
世界規模での生産拡大
中心的な問題は、病院環境内での生産拡大が不可能であることでした。Tore Curstedt医師（医学博士）は厳しい数字を強調します：彼らの実験室では5年間で3,000〜4,000人の乳児分を生産可能でした。最終的に約400万人の乳児治療が必要となる世界的需要を満たすには、その生産ペースで1,000年が必要でした。この膨大な拡大課題は、治療がその可能性を実現し世界中で命を救うために、産業規模の製造パートナーの確保が絶対必要条件であることを示しました。
キエージ・ファルマチェウティチとの提携
突破口は、イタリアのパルマに本拠を置く小規模な私企業、キエージ・ファルマチェウティチとの提携によってもたらされました。大企業のファルマシアとは異なり、キエージはサーファクタント療法の価値と潜在性を認識しました。Curstedt医師は、この提携が最終的により良い結果をもたらしたと振り返り、「大企業で周辺的な製品を作るよりも、小企業で大きな製品を作る方が良い」と述べています。キエージは迅速に動くインセンティブを持ち、ブタ肺からの産業規模生産という複雑な問題を解決するために必要な資源を投資しました。
未熟児への世界的影響
キエージ・ファルマチェウティチによる生産の成功裏の拡大は、Curstedt医師の研究の世界的影響を解き放ちました。サン・イェーラン病院での「緊急適応」許可下での9人の乳児治療から始まった取り組みは、現在世界中で約400万人の未熟児治療にまで発展しました。食肉処理場の材料を処理する病院実験室から標準的で世界的に利用可能な治療法へと至るCurosurfの旅路は、現代医学の偉大な成功物語の一つとして、新生児呼吸窮迫症候群で生まれた乳児の転帰を根本的に変えました。
全文書き起こし
Anton Titov医師（医学博士）: あなた方は動物だけでなく、何十年にもわたる研究を重ね、病院で未熟児の生命を劇的に回復させ救う医薬品を既に持っていました。セカンドオピニオンは重要です。今度はそれを生産し利用可能にする必要がありました。
驚くべきことに、学界と産業界の双方が当初、既に効果のあったこの医薬品を作る機会を断りました。どのようにしてこの医薬品は利用可能になったのでしょうか？
Tore Curstedt医師（医学博士）: 最初の臨床試験用に私たち自身で医薬品を生産しました。それはブタ肺から製造されます。ストックホルムとウプサラの食肉処理場からブタ肺を入手し、毎回50から100キログラムの肺を病院の実験室に運びました。
5年間で、約3,000から4,000人の未熟児を治療するために3,000から4,000バイアルのサーファクタントを生産しました。それが私たちの最大限でした。しかし試験を行うには、何百万もの生産が必要です。
私たちの病院実験室では生産の拡大は不可能でした。最初の臨床試験では問題なく行えました。しかしその後、スウェーデンの製薬企業ファルマシア社と話し、彼らはイエスともノーとも言いました。2年後、彼らはノーと言いました。市場が小さすぎる—年間2,000万ユーロ以下だというのです。マーケティングコストはおそらく1億ユーロです。彼らは興味を示しませんでした。
誰もがこの医薬品が数分で劇的に命を救うことを知っていたにもかかわらずです。当時、ファルマシア社と話したとき、私たちは最初の臨床試験を終えていました。それらは死亡率を減少させたことを示していました。対照群では51%の死亡率でしたが、治療群では30%に低下しました。
Anton Titov医師（医学博士）: ヒト臨床試験における医薬品の驚くべき結果です！
Tore Curstedt医師（医学博士）: はい、私たちの最初の臨床試験は1985年初頭に開始されました。既に欧州各地の新生児科医のネットワークを構築していました。しかし一つの病院は、医薬品が有効であることを知っていたにもかかわらず、臨床試験への参加に興味を示しませんでした。その病院はカロリンスカ大学病院でした。
セカンドオピニオンは重要です。彼らは地元の科学者が有効な医薬品を発明したことを知っていましたが、当時は初期段階であまり詳しくは知りませんでした。私たちは別の病院、サン・イェーラン病院で「緊急適応」許可の下で9人の乳児を治療しました。非常に良好に機能しました—全員が生存したわけではありませんが、9人中6人が生存しました。
Anton Titov医師（医学博士）: それでもかなり良好な結果です。
Tore Curstedt医師（医学博士）: 非常に良い結果です。しかし彼らはノーと言いました。スウェーデン南部のルンド、オスロ、ドイツ、英国、イタリア、フランス、オランダの他の施設が最初の臨床試験に参加しました—しかしストックホルムは参加しませんでした。
Anton Titov医師（医学博士）: 所属機関以外は全員参加したのですね。
Tore Curstedt医師（医学博士）: いいえ、彼らは興味がありませんでした。
Anton Titov医師（医学博士）: その後どうなりましたか？
Tore Curstedt医師（医学博士）: その後私たちは他の施設と開始し、カロリンスカ大学病院の実験室でサーファクタントを生産し、欧州各地に送りました。最初の臨床試験では、約150人の乳児と150人の対照を治療する必要がありました。倫理委員会の許可に基づき、最も重症な未熟児のみを対象としました。
半数—75人の乳児—を治療し、75人が対照（無治療）となった後、中間解析を実施しました。その後、治療群の死亡率を大幅に減少させたため、全員を治療しないことは倫理的に許されず、試験を中止せざるを得ませんでした。
Anton Titov医師（医学博士）: これは非常に劇的です。臨床試験が継続できなかったのは、医薬品が無効だったからではなく—有効であることは分かっていた—非常に有効だったからです。
Tore Curstedt医師（医学博士）: 非常に有効—あまりにも有効でした。対照群にこの医薬品を与えないことはもはや倫理的ではありませんでした。
Anton Titov医師（医学博士）: 与えなければなりませんでした。
Tore Curstedt医師（医学博士）: 他の者にも与えなければなりませんでした。これが対照群とサーファクタント群を持つ唯一の臨床試験です。その後、すべての者が治療されるべきであり、倫理的ではなくなりました。その後、他のタイプの試験：一回投与だけでなく、二回、三回投与、予防投与を開始しました。そうして臨床試験を行いました。
しかし私たちの病院実験室での規模拡大は不可能でした。企業が必要でした。ファルマシア社は興味を示しませんでした。
Anton Titov医師（医学博士）: まだ興味がなかったのですか？
Tore Curstedt医師（医学博士）: はい、興味がありませんでした。
Anton Titov医師（医学博士）: 企業はあなたのドアを叩くべきでした。
Tore Curstedt医師（医学博士）: ええ、しかしそれは非常に小さな製品です。彼らは「スウェーデンでは何人？おそらく300から500人でしょう」と言いました。しかし欧州全体、米国、その他多くの国があります。その後、当時私企業の小規模企業であったパルマのキエージ・ファルマチェウティチと接触しました。彼らは興味を示しました。
Anton Titov医師（医学博士）: 彼らには迅速に動き、大きく成長するインセンティブがありました。
Tore Curstedt医師（医学博士）: はい、迅速で良かったからです。現在では、ファルマシア社ではなくキエージ社と提携して良かったと思っています。大企業で周辺的な製品を作るよりも、小企業で大きな製品を作る方が良いのです。
Anton Titov医師（医学博士）: 彼らは製品を引き受け、生産を拡大して利用可能にし、おそらくあなたもそのプロセスを主導しました。
Tore Curstedt医師（医学博士）: はい、我々は何度も現地を訪れています。現在では現地で製造可能です。というのも、5年間で3,000～4,000バイアルを生産し、3,000～4,000人の新生児を救命しました——生存した症例も多数含まれます。今日までに約400万人の早産児に対して治療を実施してきました。病院単独で300万～400万バイアルを製造しようとすれば、千年の歳月が必要だったでしょう。まったく不可能なことでした。